1,232 matches
-
ale biologiei celulare și geneticii moleculare pe care le prelucrează cu ajutorul bioinformaticii. Fundamentul acestei noi și spectaculoase discipline este constituit din datele obținute până în prezent cu ajutorul programelor de descifrare ale genomului uman și a programului de secvenționalizare a genomului celulelor canceroase. Deosebim în prezent o genomică structurală, care are ca obiectiv studiul structurii genelor și o genomică funcțională, care se ocupă de „traducerea“ structurilor în acțiuni funcționale. Există de asemenea o genomică farmaco dinamică, una imunogenetică etc. De reținut că genomica
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost americanul Robert A. Weinberg, cel care, împreună cu colaboratorii săi, a reușit să izoleze prima genă umană cauzatoare de cancer, oncogena ras (Rat Sarcoma) și gena tumoral-supresoare RB (gena diagnosticului și tratamentului cancerului mamar). În proiectul de descifrare a genomului canceros, se precizează că scopul cercetărilor este detectarea modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase pornită din această celulă. Se cunoaște în prezent în oncogenetică faptul că neoplazia apare atunci când o celulă este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cauzatoare de cancer, oncogena ras (Rat Sarcoma) și gena tumoral-supresoare RB (gena diagnosticului și tratamentului cancerului mamar). În proiectul de descifrare a genomului canceros, se precizează că scopul cercetărilor este detectarea modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase pornită din această celulă. Se cunoaște în prezent în oncogenetică faptul că neoplazia apare atunci când o celulă este supusă câtorva modificări moleculare succesive stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Rat Sarcoma) și gena tumoral-supresoare RB (gena diagnosticului și tratamentului cancerului mamar). În proiectul de descifrare a genomului canceros, se precizează că scopul cercetărilor este detectarea modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase pornită din această celulă. Se cunoaște în prezent în oncogenetică faptul că neoplazia apare atunci când o celulă este supusă câtorva modificări moleculare succesive stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
neoplazia apare atunci când o celulă este supusă câtorva modificări moleculare succesive stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au acumulat un număr critic de astfel de modi ficări, ele devin celule „canceroase“. Detectarea modificărilor genetice precanceroase în decursul timpului, până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase din această celulă. Fig. 1-128. Robert A. Weinberg. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială Obiectivele concrete ale CGAP sunt: - obținerea de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au acumulat un număr critic de astfel de modi ficări, ele devin celule „canceroase“. Detectarea modificărilor genetice precanceroase în decursul timpului, până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase din această celulă. Fig. 1-128. Robert A. Weinberg. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială Obiectivele concrete ale CGAP sunt: - obținerea de date genomice de la șoarece și om, incluzând secvențele fragmentelor exprimate (ESTs
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au acumulat un număr critic de astfel de modi ficări, ele devin celule „canceroase“. Detectarea modificărilor genetice precanceroase în decursul timpului, până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase din această celulă. Fig. 1-128. Robert A. Weinberg. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială Obiectivele concrete ale CGAP sunt: - obținerea de date genomice de la șoarece și om, incluzând secvențele fragmentelor exprimate (ESTs), tiparul expresiei genelor („Serial Analysis
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
viitorul apropiat (Feng și col., 2008). C) ERA POST-GENOMICĂ definește carcinogeneza ca o disfuncție gravă și persistentă a mecanismelor genetice de control al proliferării celulare printr-un proces multifactorial și multistadial, care transformă fenotipul celular normal într-un fenotip celular canceros. Acesta se caracterizează prin modificări patologice ale funcțiilor normale și ale morfologiei celulare. Este vorba de o reprogramare a genomului celular în vederea eludării mecanismelor de decelare și reparare a leziunilor ADN-ului și a acțiunii punctelor de control în diferite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
caz, dintr-o multitudine de încercări de inițiere a unor linii celulare pornind de la celule embrionare, doar câteva reușeau să treacă peste un prag al degenerării și morții. O parte din aceste populații celulare, care supraviețuiau, sufereau ulterior o transformare canceroasă. Cum să fie explicată, la nivelul deceniului ’60-’70 al secolului trecut, apariția degenerărilor și mai ales involuția către prototipul celular primitiv (ancestral), nediferențiat, caracteristic transformării canceroase? Enigma rămânea prezentă în ciuda faptului că s-a dovedit că mediile nutritive (de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
morții. O parte din aceste populații celulare, care supraviețuiau, sufereau ulterior o transformare canceroasă. Cum să fie explicată, la nivelul deceniului ’60-’70 al secolului trecut, apariția degenerărilor și mai ales involuția către prototipul celular primitiv (ancestral), nediferențiat, caracteristic transformării canceroase? Enigma rămânea prezentă în ciuda faptului că s-a dovedit că mediile nutritive (de creștere și de întreținere), deși preparate în laborator, erau perfect echilibrate în nutrienți. În prezent, dacă privim fenomenul în lumina teoriei sistemelor (von Bertalanfy) și mai ales
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
funcționalității sistemelor înzestrate cu viață (de la nivel celular la sistemele populaționale și ecosisteme). Autoreglare, în acest caz, înseamnă atât multiplicare cât și moarte celulară în limitele normalității, al bioperisabilității. Deviațiile de la regulile stricte impuse de autoreglare se traduc prin transformare canceroasă, indiferent de agentul cauzal. În cazul ales pentru exemplificare, respectiv transducția unor factori pro mitotici de creștere și de supraviețuire, un exemplu de auto reglare este „tunderea“ receptorilor de pe su prafața membranei plasmatice. Într-adevăr, celula are posibi litatea de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceleiași categorii de C-oncogene. Mu tantele C-SIS pot eluda punctele de control de pe parcursul ciclului de multi pli care celulară, astfel că efectul amplificator al acestor mutanți va duce la o mul tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
S. STOP-ul pus de către p53, via proteina p21, desfășurării ciclului celular cu imperfecțiuni, are o importanță deosebită. Prin oprirea acelui ciclu celular care imperfect se împiedică perpetuarea și multiplicarea unor populații de celule „cu defecte“, inclusiv a celor transformate canceros (fig. 2-51). S-a putut demonstra că administrarea de a- și β-interferon la pacienții cu hepatită c activează funcția proapoptotică a p53. Faptul că blocarea (neutralizarea) proteinei p53 este echivalentă cu scoaterea din serviciu a unui „bun observator și paznic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și E7 ale virusurilor Papiloma, SV40, antigenele adenovirale E1A și E1B și probabil și altele) inhibă acțiunea de „paznic“ al multiplicării anarhice a proteinelor Rb și 53, concurând la apariția transformării celulei și ulterior la geneza unor capete de clonă canceroase. Dacă proteinele Rb și p.53 pot fi considerate drept „frâne universale“ ale multiplicării celulare, în sensul că prezența lor în celulă sub formă activă oprește trecerea din G0 în G1, așa cum permanent se întâmplă la celulele care nu se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala canceroasă este rezultatul unei dereglări majore a structurii și funcțiilor normale ale genelor implicate în diviziunea celulară în general și în replicarea acizilor nucleici în special, ci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala canceroasă este rezultatul unei dereglări majore a structurii și funcțiilor normale ale genelor implicate în diviziunea celulară în general și în replicarea acizilor nucleici în special, ci și faptul că organismul posedă la nivel molecular mecanisme care sesizează defectele apărute în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
capete ale cromozomilor au intrat în atenția geneticienilor și a oncologilor-moleculariști abia după 1980. Atunci s-a putut demonstra cu claritate rolul lor în menținerea (protecția) cromozomilor, în limitarea duratei vieții celulare și reversul medaliei, în imortalizarea celulară caracteristică bolii canceroase. În cele ce urmează vom urca, împreună cu cercetătorii care s-au ocupat de această problemă, treptele de înțelegere ale rolului jucat de telomere în multiplicarea normală și patologică a celulei vii. Ideatic vom expune: a) contextul în care telomerele au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aplomb două categorii de proteine sau complexe de tip binding telomeric proteins, în funcție de rolul jucat de ele. a) Proteine sau complexe proteinice cu proprietăți enzimatice, care controlează lungimea telomerelor (funcție legată esențial de acel ceasornic biologic, dar și de transformarea canceroasă, precum complexul TRF1-TANK ½, PINx1 ș.a. b) Proteine ori complexe proteinice cu funcții de protecție a nucleotidelor telomerice. Acestea formează așa numitul complex sheltherin, alcătuit din șase proteine: TRF1, TRF2, POT1, TPP1, TIN2 și RAP1 (fig. 3-36). Din punct de vedere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1938-1941), pentru ca Desigur că între timp biologii și-au pus tot felul de întrebări asupra „limitei lui Hayflick“ și au încercat să-și explice atât fenomenul de senescență in vitro (dar și cel in vivo) cât și imortalizarea caracteristică celulelor canceroase. Așa cum s-a arătat, Alexei Mateevici Olovnikov (n. 1936) este primul care în 1973 și-a dat seama că în „jocul telomerelor“ (scurtarea lor treptată în senescență sau, dimpotrivă, continuarea sintezei de nucleotide care induce imortalizarea canceroasă) intervine o enzimă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imortalizarea caracteristică celulelor canceroase. Așa cum s-a arătat, Alexei Mateevici Olovnikov (n. 1936) este primul care în 1973 și-a dat seama că în „jocul telomerelor“ (scurtarea lor treptată în senescență sau, dimpotrivă, continuarea sintezei de nucleotide care induce imortalizarea canceroasă) intervine o enzimă. Era, de altfel, și presupunerea, din păcate fără argumente experimentale, exprimată de J. D. Watson.15 Este meritul australiencei Elizabeth H. Blackburn (n. 1948), cercetător la Universitatea din San Francisco (UCSF) și a lui Joseph Gall de la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a dus în 1985 la izolarea și purificarea enzimei 18 care a primit numele de telomerază. Această enzimă a fost găsită, în general, numai în: celulele din linia germinativă; celulele stem embrionare (ES cells); unele eucariote unicelulare Tetrahymena thermophila; celulele canceroase. Când celulele normale somatice sunt supuse în laborator unui proces de transformare cu un ADN ce poate codifica un nivel înalt de telomeraze, ele continuă să se dividă prin mitoză cu mult după ce senescența replicativă ar fi determinat, în mod
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulă a scurtării telomerelor sale, nu înseamnă scoaterea acelei celule din cursa pentru supraviețuire. Cele mai multe își continuă ulterior seria de multiplicări, după ce telomerele scurtate sunt „reparate“ (a se vedea subcapitolul 3.2.2. Mecanismele moleculare de reparare ADN și boala canceroasă, p. 199, mss). Din păcate, repararea telomerelor scurte duce la fuzionarea cromozomilor, la realizarea acelor cicluri BFB (a se vedea în continuare); b) telomerele neacoperite la capete promovează fuziuni cromozomiale prin lipirea non-homologă a capetelor telomerice (reprezentată în fig. 3-25
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atare, cât și asupra relației acesteia cu ARN m și cu telomeraza (funcționează reglarea feedback). De reținut că gena h TERT, localizată pe brațul scurt al cromozomului 5, este semnificativ amplificată în diferite forme de cancer și în celulele liniilor canceroase cultivate in vitro.30 În ultimii 15 ani au fost puși în evidență diferiți factori intrinseci și extrinseci care reglează negativ transcrierea hTERT. Între aceștia: p.53, p.RB→E2F supresorul tumoral Wilms, Mad 1 ș.a. Semnificativă ne apare stimularea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
30 A. Zhang et al., Frequent amplification of the telomerase reverse transcriptase gene in human tumors, Cancer Res., 2000, 60, pp. 6230-6235. Discuțiile despre rolul telomerazei în procesul de împiedicare a senescenței și mai ales în promovarea transformării de tip canceros a celulelor au adus, vrând nevrând, în prim plan o realitate: celulele somatice umane sunt lipsite de telomerază. Cu timpul, aceste celule își pierd gradual secvențele telomerice. Ca urmare, pe măsură ce telomerele umane devin din ce în ce mai scurte, celulele ajung la limita capacității
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lor replicative, înaintând către senescență. Senescența implică activarea frânelor moleculare p.53 și p.Rb, astfel încât se ajunge la o oprire a proliferării celulare. Contrar a ceea ce s-ar putea crede, senescența nu protejează organismul de inițierea și difuzarea unor clone canceroase, dimpotrivă, îmbătrânirea poate favoriza apariția neoplaziilor. Cu telomerele scurtate la un nivel critic, se poate ajunge la o inactivare a p.53 și p.Rb, ceea ce înseamnă de fapt că și astfel de celule (cu telomere scurtate n.n.) continuă să prolifereze, adică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]