1,149 matches
-
metanefretice acționează și genele PAX-2 și PAX-8, care produc un factor de transcripție important pentru reglarea altor gene implicate în stadiul precoce al tubulogenezei (proliferare rapidă și diferențierea epiteliului renal 8); mutația genei PAX-2 la șoareci inhibă agregarea și conversia epitelială (ulterioară) a mesenchimului. Condensarea sau compactarea celulelor stem metanefretice (a doua etapă a diferențierii blastemului metanefric) în bonete de țesut metanefretic este reglată de FGF2, produs foarte probabil de mugurele ureteral (receptorii pentru FGF apar în celulele stem metanefretice, puțin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
începutul tubulogenezei) necesită FGF2, EGF și, probabil, alți factori de creștere; ei au o acțiune permisivă, adică permit și stimulează realizarea unui program 8. în multe boli renale se produce o reactivare a genei Pax-2 și deci stimularea proliferării celulelor epiteliale și nediferențierea lor (5). Este evident că gena PAX-2 intervine în ambele momente critice ale nefrogenezei, atât în formarea mugurelui ureteral, cât și în conversia mesenchim-epiteliu. În stadiile mai tardive ale diferențierii nefronului și formării glomerulului sunt exprimați alți factori
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în formarea mugurelui ureteral, cât și în conversia mesenchim-epiteliu. În stadiile mai tardive ale diferențierii nefronului și formării glomerulului sunt exprimați alți factori de transcripție; WT-1 și c-myc sunt însă puternic exprimate în cursul formării podocitelor glomerulare; terminarea diferențierii celulelor epiteliale este marcată de represia genei PAX-2 fie de către WT-1, fie de alți factori. în anumite situații se produce o exprimare anormală, crescută, a genei PAX-2 după terminarea nefrogenezei și aceasta duce la hiperproliferarea epitelială și formarea de chiști. Mecanismele moleculare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
formării podocitelor glomerulare; terminarea diferențierii celulelor epiteliale este marcată de represia genei PAX-2 fie de către WT-1, fie de alți factori. în anumite situații se produce o exprimare anormală, crescută, a genei PAX-2 după terminarea nefrogenezei și aceasta duce la hiperproliferarea epitelială și formarea de chiști. Mecanismele moleculare care asigură nefrogeneza normală, precum și controlul genetic al acestui proces nu sunt complet edificate. Progresele se produc însă rapid și ne permit să înțelegem mai bine etiopatogenia malformațiilor renale, precum și a unor boli renale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mai mari). Prezintă: un pol vascular, prin care pătrunde arteriola aferentă și iese arteriola eferentă; un pol urinar, de la care începe tubul proximal contort (cei doi poli nu sunt în mod obligatoriu diametral opuși). Este alcătuit din: capsula Bowman (componenta epitelială), ansele capilare (componenta vasculară care formează glomerulul) și mesangiul intern (componenta de susținere a glomerulului) (fig. 2.6). Capsula Bowman Capsula Bowman rezultă prin invaginarea ghemului de anse capilare în extremitatea distală a tubului proximal, în cursul morfogenezei. Ca rezultat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
filtrat, reglarea hemodinamicii glomerulare (prin celulele mesangiale) și reglarea fantelor de filtrare. B) CARACTERE GENERALE ALE CELULELOR TUBULARE De-a lungul nefronului și a tubului colector, indiferent de adaptarea celulelor la funcțiile pe care le îndeplinesc, există caracteristici comune: celulele epiteliale prezintă o evidentă juxtapoziție; există numeroase molecule de adeziune celulară și sisteme joncționale specializate; celulele epiteliale au o marcată polaritate; citoplasma conține un citoschelet în care predomină filamentele intermediare de citocheratină; celulele stabilesc relații cu matricea extracelulară (MEC) prin molecule
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
CELULELOR TUBULARE De-a lungul nefronului și a tubului colector, indiferent de adaptarea celulelor la funcțiile pe care le îndeplinesc, există caracteristici comune: celulele epiteliale prezintă o evidentă juxtapoziție; există numeroase molecule de adeziune celulară și sisteme joncționale specializate; celulele epiteliale au o marcată polaritate; citoplasma conține un citoschelet în care predomină filamentele intermediare de citocheratină; celulele stabilesc relații cu matricea extracelulară (MEC) prin molecule de adeziune. Polarizarea reprezintă o asimetrie evidentă, tradusă prin distribuția organitelor celulare, specializări ale membranei plasmatice
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nidogen/entactină, moleculă de conexiune între colagen și alte componente; proteoglicani sulfatați, în special perlecan. Și la nivel tubular, membrana bazală are caracter polianionic; ea are proprietatea de a concentra și elibera progresiv molecule biologic active, recunoscute de receptorii celulelor epiteliale. C) TUBUL PROXIMAL Se formează la polul urinar al corpusculului renal, fiind în continuitate cu foița parietală. Are un diametru de 55-65 mm și este format dintr-un epiteliu cubico-prismatic simplu, cu celule înalt polarizate, existând un domeniu apical și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
granulații PAS+. în zona unde există, lipsește limitanta elastică internă a arteriolei, celulele juxtaglomerulare fiind separate de endoteliu numai prin membrana bazală; macula densa, care apare în zona de contact între tubul distal și arteriola aferentă. în această zonă, celulele epiteliale au o polarizare inversată, sunt mai înalte și mai înguste; membrana bazală lipsește. Celulele lacis, dispuse la polul vascular între cele două arteriole; poartă denumirea și de mesangiu extern, fiind în continuitate cu mesangiul din corpusculul renal (mesangiul intern). între
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
la o cale comună de formare a chiștilor (40). Acționând în această cale, policistinele ar putea avea un rol important în morfogeneza rinichiului, în așa-numitul proces de polaritate planară (de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare, dependente de contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
control ale proliferării celulare, dependente de contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor epiteliale informația pozițională necesară în structura nefronului. în această cale ar acționa și policistina 2 (dar în aval de policistina 1). Mutația genei PKD 1 ar duce, prin absența policistinei 1, la pierderea funcției și deci la absența semnalului; acest fapt
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mic, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice și deci a nefronilor afectați (precum și a severității bolii) odată cu vărsta . Modelul two-hits prin care se inițiază cistogeneza este susținut și de 6. în esență, se produce o conversie a celulelor epiteliale renale dintr-un epiteliu absorbant într-un epiteliu secretor (acumulând fluide în chist). Pentru aceasta pledează: (1) expresia cystic fibrosis transmembrane condunctance regulator ce formează canalul clor la polul apical al celulei epiteliale renale; (2) pierderea localizării particulare a proteinelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
esență, se produce o conversie a celulelor epiteliale renale dintr-un epiteliu absorbant într-un epiteliu secretor (acumulând fluide în chist). Pentru aceasta pledează: (1) expresia cystic fibrosis transmembrane condunctance regulator ce formează canalul clor la polul apical al celulei epiteliale renale; (2) pierderea localizării particulare a proteinelor membranare care definesc polaritatea normală a epiteliului; de exemplu, Na-K-ATP-azele (care se află normal pe suprafața bazocelulară a epiteliului tubilor maturi) se redistribuie în lungul suprafeței apicale (Pirson et al., 1998). 7. Gena
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
distribuției subcelulare a policistinelor (prin imunolocalizare cu anticorpi monoclonali sau policlonali). Primele studii (Ward et al., 1996; Geng et al., 1996) au evidențiat că policistina 1 și 2 sunt exprimate în rinichi și ficat, dar și în alte țesuturi: celulele epiteliale ale ductelor pancreatice, criptele intestinale, bronșiole, keratinocitele bazale ale pielii, crestele neurale, creier, plexurile neurale, medulosuprarenala, miocard, mușchiul neted vascular și stratul elastic al arterelor (36). În rinichi, policistinele se exprimă în celulele epiteliale renale din toate segmentele nefronilor (mai
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dar și în alte țesuturi: celulele epiteliale ale ductelor pancreatice, criptele intestinale, bronșiole, keratinocitele bazale ale pielii, crestele neurale, creier, plexurile neurale, medulosuprarenala, miocard, mușchiul neted vascular și stratul elastic al arterelor (36). În rinichi, policistinele se exprimă în celulele epiteliale renale din toate segmentele nefronilor (mai intens la făt decât la adult) și în cantitate mare în epiteliul chiștilor renali sau nonrenali; totuși, un procent de 20-30% chiști nu exprimă policistină. în ficat, policistinele sunt prezente în ductele biliare, mai
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fi implicate în interacțiunile celulă-celulă și celulă-matrice, în transmiterea unor mesaje extracelulare spre citoplasmă și nucleu, în controlul apoptozei (15). Se crede că policistinele acționează în diferite puncte ale unei căi de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză; ea determină diferențierea celulelor epiteliale și, implicit, inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor epiteliale și perturbarea tubulogenezei (8) (fig. 4.1). Treptat, au început să fie elucidate unele din mecanismele formării și creșterii chiștilor (1
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
15). Se crede că policistinele acționează în diferite puncte ale unei căi de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză; ea determină diferențierea celulelor epiteliale și, implicit, inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor epiteliale și perturbarea tubulogenezei (8) (fig. 4.1). Treptat, au început să fie elucidate unele din mecanismele formării și creșterii chiștilor (1, 11). Desigur, patogenia moleculară a ADPKD nu a fost însă complet descifrată, dar speranțele unor progrese rapide sunt autentice
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proliferare, morfogeneză și, secundar lor, apariția chiștilor. Există argumente directe și indirecte care susțin că policistinele sunt glicoproteine multifuncționale care participă la morfogeneza rinichiului (în procesul de polaritate planară sau de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
semnalului, celulele nu-și mai pot realiza programul normal de diferențiere celulară (pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă un proces de dediferențiere celulară, crește rata de proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
rata de proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Au existat însă diferențe în ceea ce privește calitatea fibrelor generate de cele Fig. 4.1. Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA CHIȘTILOR în formarea și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care determină proliferarea implică sinteza factorilor de creștere epidermal și hepatocitic, care se găsesc în concentrație crescută în fluidul chistic, precum și pierderea mecanismului normal de feed-back negativ al diviziunii celulare prin inhibiție de contact intercelular. Concomitent are loc în celulele epiteliale chistice expresia crescută a receptorilor pentru acești factori de creștere. în felul acesta, factorii de creștere secretați de celulele chistice pot activa proliferarea celulelor care i-a produs (mecanism autocrin). Acest proces este inhibat in vitro de taxol, un agent
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
lor este stimulată de o serie de factori de transcripție 2, precum Pax-2 și WT-1. Ei sunt produși în mod normal de rinichiul fetal, având un rol decisiv în organogeneză, dar la adult ei nu sunt sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1, care foarte probabil vor stimula sinteza factorilor de creștere și deci proliferarea celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ipoteza de umplere prin sechestrarea de lichid din filtratul glomerular (7). Pentru aceștia, mecanismul-cheie de expansiune este secreția transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente ale nefronilor și celulele epiteliale care delimitează chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care au concentrații mari
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]