1,065 matches
-
mai producă în celulele canceroase. Lovind APE 1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup hidroxil la capătul său 3' și un fosfat la capătul 5'. La om, polinucleotid-zinaza-fosfataza (PNKP) promovează formarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
completarea breșei cu nucleotidele adecvate, este făcută de către ADN polimeraza δ/ε, PCNA, factorul RFC și endonucleaza FEN1. l Polimeraza δ, enzimă pusă ab initio în evidență în măduva osoasă de iepure și în timusul de vițel, ulterior în celulele neoplazice de cultură He La. Respectiva enzimă nu are o activitate polimerazică decât în prezența proteinei PCNA. Rolul ei este de a cataliza, în sinergism cu polimeraza ε, replicarea ambelor catene ale ADN. Polimeraza ε, enzimă de 170 Kda la om
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toate acestea, nu putem neglija faptul că descoperirea și a implicării unor virusuri oncogene în declanșarea unor asemenea maladii este posibilă în viitorul apropiat, după cum nu este de neglijat o realitate ce prinde contur pe zi ce trece. Anumite boli neoplazice virale, îndeosebi cele produse de virusuri epiteliotrope (Papilloma, Herpes ș.a.) sunt rezultatul conlucrării patogene între un teren susceptibil și acțiuni agresive conjugate: factori fizico-chimici și infecțioși. În general, bolile asociate diferitelor sisteme de reparare ale ADN se datorează unor alterări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip neoplazic. l Ataxia-telangiectazia (sinonime: A-T disease, Boder-Sedgwick syn drome ori Louis-Bar syndrome) este și ea o boală genetică rară cu transmisibilitate autosomal recesivă, care apare la copiii de vârstă fragedă. Ataxia este urmarea afectării cerebelului (degenerări neuronale țintite asupra centrului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dreptul să se multiplice. Reiese astfel că homeostazia celulară și în final toate echilibrele de acest fel din organism, sunt întreținute de „jocul“ dintre factorii proapoptotici și cei antiapoptotici. Așa se face că în cei cu supraviețuire celulară (normală sau neoplazică) factorii inițiatori, căile de transmitere și efectorii apoptozei vor fi inactivi sau blocați, în timp ce în cursul desfășurării apoptozei, factorii de supraviețuire, căile și efectorii menținerii viului vor fi absenți sau inactivați prin dezasamblare. O privire asupra desfășurării dinamicii apoptotice se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptoză (se încetinește biosinteza proteinelor, celula este blocată în faza G1). E de la sine înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru lucrul Bid, Bim și puma, în vederea realizării concrete a morții celulare. Acestea sunt așa numitele proteine sensibilizatoare noxa, Bad și Bmf. De reținut că toate aceste gene și proteinele codificate de ele sunt profund implicate în boli degenerative și neoplazice (un exemplu, în hepatitele virale B și C). „Execuția“ celulei condamnată la moarte este efectuată de o „cascadă“ de enzime aflate sub controlul unor programe genetice (cele mai vizibile sunt cele efectuate cronologic în cursul creșterii și diferențierii țesuturilor și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor inflamatorii din anumite teritorii precum ochiul.4 l Receptorii pentru TNF (TNF-R1 și TNF-R2) Pornindu-se de la observația lui William B. Coley (1862-1936) după care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ce desăvârșește procesul apoptotic. Controlul desfășurării procesului apoptotic este genetic; el se face însă prin intermediul unor proteine din familia Bcl 2. Unele dintre aceste proteine sunt proapoptotice (Bax, Bak, Bad, Bid, Bcl, Bcl-xS), altele antiapoptotice (Bcl-XL). În unele dintre maladiile neoplazice, proteinele antiapoptotice permit periculoasa supraviețuire a celulelor canceroase, în care structurile nu mai sunt demolate, iar proteinele care ar trebui să fie dezambalate, persistă ca atare (cazul limfoamelor în care excesul de imunoglobuline nu mai poate fi stăvilit). Activarea programului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
terapiilor genice. Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale a unor gene suicidare, sensibile la tratamentul chimioterapic; b) transferul în genomul individului afectat a unor gene supresoare tumorale, care să inhibe acțiunea oncogenelor oprind multiplicarea anarhică a celulelor neoplazice; c) inhibarea activității oncogenelor prin mecanisme antisens. În istoria acestei preocupări se pot reține și unele cercetări românești (a. Muțiu și Daniela Rojanski); d) transferul unor gene responsabile de producerea de citokine stimulatoare a producției de celule imunorefectoare, care să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fenomenelor cancerizării, în general; b) importanța evidențierii transcrierii inverse și a acțiunii reverstranscriptazei; c) semnificația politropismului retrovirusurilor; d) reușita cuantificării infecției cu RSV; e) descoperirea fenomenelor de replicare defectivă și nondefectivă, premiză a înțelegerii relației virus-celulă-gazdă în cazul transformării neoplazice. În cele ce urmează, vom expune pe rând această problematică. A. Descoperirea RSV de către Peyton Rous în 1911 (realizare expusă la pp. 30-34) a constituit „cea mai lungă gestație“ a vreunuia dintre premiile Nobel pentru științe (55 de ani); P.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de interacțiune dintre acesta și celula gazdă“.5 Astfel, încă din 1911, P. Rous și J. B. Murphy au observat că o picătură din filtratul tumorii instilat în oul embrionar de găină, dă naștere pe membrana corioalantoidă unor mici focare neoplazice bine distincte.6 De aici, la inventarea unei tehnici simple de numărare a respectivelor focare funcție de diluția de „agent filtrabil“ (citește virus), n-a fost decât un pas. În 1950, Renato Dulbecco, (care lucra alături de Max Delbrück în laboratorul acestuia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei de către H. Temin 12 (1963) și japonezul H. Hanafusa 13 (1965), care au tras o concluzie ce apărea ciudată în acel timp: există o disociație între fenomenul producerii de noi virioni și cel al destinului celulei infectate: celula devine neoplazică datorită atacului viral, dar ea nu mai produce „virus nou“. Asemenea celule au fost numite 8 Cel care în 1975 a fost distins cu Premiul Nobel alături de D. Baltimore pentru descoperirea revers transcripției. Surprizele au continuat: suprainfectarea unor culturi celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care a luat avânt abia după 1970. Asemenea explicații au apărut doar când studiindu-se genomul virusului Rous, s-a văzut că genele care edifică procesul de multiplicare virală (Gag, Pol și Env) sunt deosebite de gena care impune transformarea neoplazică (v-Src). Vom detalia aceste aspecte în subcapitolul 5.2.1. Structura virionului și modul de multiplicare al retrovirusurilor: genomul, p. 285. 5.2. Retrovirusurile în primul plan al atenției Era firesc ca retrovirusurile, după ce au oferit cercetătorilor atâtea surprize, răsturnări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virală este productivă“), să se plaseze în primul plan al atenției oncovirusologilor. Aceasta cu atât mai mult cu cât s-a văzut că este vorba de o categorie de virusuri larg răspândită în natură, care infectează și adesea provoacă boli neoplazice la un mare număr de animale, inclusiv la om. Printre retrovirusurile izolate de la animale cităm: a) grupul alfaretrovirusuri - leu cozele aviare (LA): virusul leucozei aviare (LLV), v. eritroblastozei aviare (AEV), v. mielo blastozei aviare (AMV), v. sarcomului aviar (Rous, respectiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
d) grupul deltaretrovirusuri: v. sarcomului dermic Walleye (SDW) și v. hiperplaziei epidermice (HEW) de la peștii din apele mai reci ale nordului american (Stizostedion vitreum). La om, retrovirusurile cel mai bine cunoscute sunt SIDA / AIDS netumorigenă și HTLV 1 și 2 neoplazice. În afară de aceasta, probele din ce în ce mai sigure ale circulației unor retrovirusuri animale la om, inclusiv prin biopreparate, sunt de natură să ne provoace o justificată îngrijorare. În numeroase laboratoare de pe mapamond a început astfel, după 1970, disecția amănunțită a genomului mai multor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de ARN și mai multe molecule de reverstranscriptază, aflate în interiorul învelișului capsidal. Genomul Retrovirusurile sunt entități de talie mică (7-10 Kb); genomul lor este constituit din două molecule de ARN care conțin întreaga informație pentru: a) multiplicarea lor; b) transformarea neoplazică a celulei pe care o parazitează. De reținut că genele care codifică multiplicarea, respectiv Gag, Pol și Env nu au nici un rol în funcția de transformare canceroasă a celulei victimă. Aceasta este opera unei a patra gene, v-Src. Reținând această
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Descoperirea genei v-Src a completat imaginea generală a genomului retrovirusurilor în general și a virusului Rous în special. După 1980 au putut fi trase concluzii clare în ce privește: a) baza genică a sușelor de RSV defective; b) aparatul genic al sușelor neoplazice (a celor care posedă și gena v-Src). A. Bazele moleculare ale defectivității retrovirusurilor. S-a afirmat mai înainte că imposibilitatea unor sușe de RSV de a fi productive și necesitatea corectării acestui neajuns de către un virus helper este consecința lipsei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic, experimentele fiind efectuate pe culturi de fibroblaste embrionare de Gallus domesticus) în fenotip neoplazic. Este cazul unor sușe virale de RSV precum Prague sau Schmidt-Ruppin. În acest caz, tulpinile virale sunt atât productive (dau naștere la virioni noi) cât și transformante. În terminologia lui Peter H. Duesberg și Peter K. Vogt elaborată în 1970
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale sușei Bryan în care lipsește și gena Pol (care codifică asamblarea structurală a reverstranscriptazei, absolut necesară transcrierii ARN viral în ADN-ul celulei agresate). În ambele situații, celula singulară infectată cu o unică particulă virală se transformă în sens neoplazic, dar fie că nu eliberează particule noi de virus infecțios, fie că eliberează totuși particule noi de virus, dar acestea nu sunt infectante (ca în cazul tulpinei Bryan). Suprainfectarea cu un virus helper din familia leucozelor aviare (RAV), face ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virus, dar acestea nu sunt infectante (ca în cazul tulpinei Bryan). Suprainfectarea cu un virus helper din familia leucozelor aviare (RAV), face ca celula să devină productivă, eliberând particule infecțioase de RSV (particule de tip C). Multiplicarea virală fără transformare neoplazică (transformare defectivă), situație prezentată schematic în partea dreaptă a fig. 5-5 poate fi întâlnită și la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fig. 5-5 poate fi întâlnită și la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie produs localizarea c-onc echivalentă în cromozomii umani v-Src Rous (RSv) Pui de găină Puține
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care au loc în carcinogeneză în general. În paginile ce urmează, ne vom limita doar la câteva asemenea întrebări, urmând ca răspunsul oferit să constituie afluenții pentru o dezbatere esențială: pot constitui oncorna virusurile un model valabil pentru înțelegerea bolii neoplazice în general și cancerele umane în special? Prima întrebare: cine din cine se trage? Adică, în cursul impactului de sute de milioane de ani dintre virusuri și celulă, cine de la cine a furat bucățele din genom (gene): celula s-a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]