2,554 matches
-
că analiza genomică va trebui aplicată și în acest domeniu. Factorii carcinogeni fizici (radiații), chimici (substanțe chimice mutagene) și biologici (virusuri oncogene cu genom ADN sau cu genom ARN) induc neoplazii la animale și om. Experiențele de carcinogeneză experimentală la șoarece, hamster chinezesc și șobolan au dovedit că NU ORICE FACTOR MUTAGEN ESTE ȘI CARCINOGEN, DAR ORICE CARCINOGEN ESTE ȘI MUTAGEN. Carcinogenii chimici ca N-nitrozo-N-metilureea, N-nitrozo-N-metil-guanidina (NTG), nitrozoetilureea și 7-12-dimetilbenzen(α)-antracenul, acționează specific asupra protooncogenei ras, transformând-o în oncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
virale structurale. Celula este în același timp nemuritoare, prin transformarea sa malignă și proliferare continuă, dar și o fabrică producătoare de virus progen. Printre retrovirusurile implicate în mod cert în carcinogeneză se numără VSR, la păsări, virusul tumorii mamare, la șoarece, virusul leucozei aviare și virusul leucozei bovinelor. Retrovirusurile au un genom ARN dimeric, reprezentat de cele două molecule de ARN viral care sunt teoretic identice, ca secvență de ribonucleotide. Lungimea lor variază însă între 8 și 10 Kb, fiecare fiind
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constatat că în ovocite se acumulează cantități mari de ARNm c-mos care este tradus în cursul meiozei. Rolul biologic al proteinei MOS a fost studiat prin utilizarea fenomenului de ARN interferență, prin injectarea în ovocitele de Xenopus și de șoarece a oligonucleotidelor antisens, ceea ce a dus la inactivarea ARNm c-mos matern. Rezultatul a fost blocarea maturării meiotice a ovocitelor. Proteina MOS joacă un rol unic în reglarea ciclului celular meiotic. Factorul care promovează maturarea (MPF) este alcătuit din Cdc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exprimate și alte protooncogene ca mesaje materne, fiind transcrise și după activarea genomului embrionar. Spre deosebire de c-mos, setul de gene include multe protooncogene exprimate în mod obișnuit în celulele somatice. De exemplu, protooncogenele exprimate ca ARN matern în ovocitele de șoarece includ gene care codifică pentru factori de creștere (PDGF și TGF-α), gene care codifică pentru protein/tirozin/kinaze (c-kit și c-abl), membrii familiei ras, c-raf, c-fos și c-myc. Numeroși factori de creștere și receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele ras și raf sunt din nou exprimate ca transcripte ale genomului embrionar, sugerând posibilitatea ca semnalizarea factorului de creștere autocrin să poată juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând o buclă autocrină care pare să stimuleze proliferarea celulară. În dezvoltarea embrionară la Drosophila melanogaster și la nematodul Caenorhabditis elegans, morfogeneza regiunilor terminale anterioare și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hst (FGF-4) și FGF-5. S-au mai descris FGF-6 și factorul de creștere al keratocitei (KGF), acesta din urmă fiind identificat ca mitogen pentru celulele epiteliale. Prima genă identificată din această familie a fost int-2, o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-myc, perturbând expresia acesteia. Retrovirusurile induc dezvoltarea tumorală prin inserția provirusului lor în secvența unor gene din genomul celular și întreruperea fizică a acestora. Protooncogena c-myc suferă o astfel de disrupere și în cazul limfomului cu limfocite B, atât la șoarece, cât și la specia umană, se produc translocații cromozomale în care sunt implicate gene pentru imunoglobuline, ce vor fi aduse în vecinătatea unor alte gene, decât cele cu care se învecinează în mod normal. Integrarea ALV în genomul celular perturbă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un mielom de șoarece și în cazul limfomului Burkitt, la om. Protooncogena c-myc este în mod normal localizată în cromozomul 8, într-un situs telomeric. Dacă prin translocație, această protooncogenă este transferată în cromozomul 2, într-o regiune în care sunt localizate genele pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
corespondenți printre protooncogene codifică pentru proteinkinaze, adică enzime care fosforilează cu mare specificitate anumiți aminoacizi ai altor proteine. Există multe retrovirusuri care, deși nu transduc oncogene, pot induce tumori la animalele gazdă: virusurile leucozei aviare (ALV), virusul tumorii mamare de șoarece (MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan, bovine, feline și primate, desemnate MuLV, FeLV și respectiv, GaLV. Genomurile acestor virusuri conțin doar genele gag, pol și env, care funcționează în multiplicarea virală. Aceste virusuri au o altă dinamică a transformării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adică enzime care fosforilează cu mare specificitate anumiți aminoacizi ai altor proteine. Există multe retrovirusuri care, deși nu transduc oncogene, pot induce tumori la animalele gazdă: virusurile leucozei aviare (ALV), virusul tumorii mamare de șoarece (MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan, bovine, feline și primate, desemnate MuLV, FeLV și respectiv, GaLV. Genomurile acestor virusuri conțin doar genele gag, pol și env, care funcționează în multiplicarea virală. Aceste virusuri au o altă dinamică a transformării maligne, comparativ cu aceea a virusurilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hox 2.4, spi-1, fli-1, bmi-1, tpl-2, Nov, Interleukin-2, Interleukin-3, GM-CSF, CSF-1 sunt activate prin inserție retrovirală și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a fost identificată în limfoame aviare, dar și în limfoame cu celule T, la șoarece și la bovine. Inducția retrovirală a leucemiilor mieloide și limfosarcoamelor plasmacitoide la șoarece are loc prin activarea unei alte protooncogene, desemnată myb. În acest caz, inserția provirală determină trunchierea secvențelor amino- și/sau carboxi-terminale ale proteinei protooncogenei. Asemenea deleții sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activate prin inserție retrovirală și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a fost identificată în limfoame aviare, dar și în limfoame cu celule T, la șoarece și la bovine. Inducția retrovirală a leucemiilor mieloide și limfosarcoamelor plasmacitoide la șoarece are loc prin activarea unei alte protooncogene, desemnată myb. În acest caz, inserția provirală determină trunchierea secvențelor amino- și/sau carboxi-terminale ale proteinei protooncogenei. Asemenea deleții sunt întâlnite în oncogena virală myb a virusului mieloblastozei aviare. Prin inserția provirusului retrovirusului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inserția provirală determină trunchierea secvențelor amino- și/sau carboxi-terminale ale proteinei protooncogenei. Asemenea deleții sunt întâlnite în oncogena virală myb a virusului mieloblastozei aviare. Prin inserția provirusului retrovirusului leucemiei murine MuLV este activată protooncogena fms, în unele leucemii mieloide de la șoarece. Protooncogena mos este activată în unele plasmacitoame de șoarece, prin integrarea adiacentă a unor secvențe endogene înrudite cu retrovirusurile, numite particule A intracisternale. În cazul acestor neoplasme transpoziția provirusurilor endogene determină inserția lor în amonte de protooncogena mos, ceea ce induce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale proteinei protooncogenei. Asemenea deleții sunt întâlnite în oncogena virală myb a virusului mieloblastozei aviare. Prin inserția provirusului retrovirusului leucemiei murine MuLV este activată protooncogena fms, în unele leucemii mieloide de la șoarece. Protooncogena mos este activată în unele plasmacitoame de șoarece, prin integrarea adiacentă a unor secvențe endogene înrudite cu retrovirusurile, numite particule A intracisternale. În cazul acestor neoplasme transpoziția provirusurilor endogene determină inserția lor în amonte de protooncogena mos, ceea ce induce expresia genei care în mod normal este silențiată, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amonte de protooncogena mos, ceea ce induce expresia genei care în mod normal este silențiată, în acest tip de celulă. Multe alte oncogene celulare au fost ulterior identificate ca ținte pentru mutageneza inserțională, în cazul unor carcinoame ale glandelor mamare la șoarece și care au fost activate prin integrarea ADN proviral al virusului MMTV. Astfel este și oncogena wnt-1 (anterior desemnată int-1), izolată în anul 1982, de Harold Varmus și colaboratorii săi. În concluzie, se poate aprecia că protooncogenele controlează funcții vitale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
analizei hibrizilor celulari somatici dintre celule normale și celulele tumorale, au fost identificate și alte gene supresoare de tumori, localizate în diferiți cromozomi. Experiențele efectuate la șoareci au substanțiat paradigma existenței genelor supresoare de tumori. Astfel, funcția oncogenei v-KI-ras de la șoarece este blocată de către o genă supresoare de tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
v-KI-ras de la șoarece este blocată de către o genă supresoare de tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină reconversia celulei maligne transgenizate într-o celulă normală. Pe de altă parte, experiențele de transgeneză cu oncogene au dovedit că numai anumite combinații de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea malignă. Dintr-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină MDM2 care blochează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ARNm al genei rb1, cele mai multe nu prezintă nivele detectabile ale proteinei RB1, ceea ce sugerează că proteina mutantă, chiar dacă se sintetizează, este instabilă. Mutațiile în locusul Rb1 sunt de tipul recesiv - de „pierderea funcției”, fapt dovedit în experiențe de transgeneză la șoarecele nud, în care s-a introdus gena rb1 clonată din liniile celulare de retinoblastom, printr-un vector retroviral. S-a constatat pierderea potențialului tumorigenic al genei, prin procesul de complementație genică. Introducerea genei Rb1 într-un vector de expresie și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fenotipului transformat contribuie și este de fapt necesară pentru procesul de transformare, dar rămâne insuficientă pentru progresia acestuia spre starea de malignizare. Analiza țesuturilor care reprezintă stadii preneoplastice în cancerele umane în modele experimentale de carcinogeneză a pielii, precum și modelul șoarecelui transgenic prezintă date care conduc la concluzia că „expresia oncogenelor activate nu este suficientă spre a induce creșterea neoplastică, fiind necesare și alte modificări genetice spre a fi realizată condiția malignă, printre care și inactivarea genelor supresoare de tumori” (Stanbridge
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceea de a fi prelucrat citogenetic, neoplaziile hematologice au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are activarea, prin translocație a protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de cariotip, care apar la interferența cu factori mezologici clastogeni / oncogeni. Este interesant de constatat că în modelele experimentale chimice, inductoare de tumori la animale, realizate pentru prima dată de către grupul lui Levan, începând cu anul 1968, cromozomul 15 de șoarece este cel mai frecvent implicat în trisomii și translocații, dar astfel de modele nu sunt reproductibile, pe linii celulare umane, transformate malign, deși Welen și Arnstein (1986) au raportat duplicarea neîntâmplătoare a cromozomului 8 în aberațiile cromozomale generate în asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezentând un domeniu RING) este suficientă pentru a-și exercita funcția normală, în cursul dezvoltării. Deoarece datele actuale nu sprijină nici una dintre aceste două ipoteze, se consideră că organizarea și mecanismele de reglarea ale genelor brca la om și la șoarece ar putea prezenta diferențe care nu au fost încă descoperite. S-a raportat o stare dublu-heterozigotă pentru mutații în linia germinală în genele brca1 și brca2, la femei normale din punctul de vedere al dezvoltării, dar la care s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transgenice a fost realizat, în anul 1984, în laboratorul lui Philip Leder. Aici a fost mimată activarea myc celulară prin generarea de constructe moleculare în care c-myc a fost exprimată sub influența elementului LTR al MMTV - virusul tumorii mamare de șoarece -, care este un promotor puternic, inductibil cu hormoni glucocorticoizi. Constructele au fost injectate în pronucleii ovulelor fecundate de șoarece, obținându-se descendenți transgenici care conțin constructul MMTV/myc, integrat în ADN din linia germinală. Doi dintre șoarecii transgenici rezultați, precum și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin generarea de constructe moleculare în care c-myc a fost exprimată sub influența elementului LTR al MMTV - virusul tumorii mamare de șoarece -, care este un promotor puternic, inductibil cu hormoni glucocorticoizi. Constructele au fost injectate în pronucleii ovulelor fecundate de șoarece, obținându-se descendenți transgenici care conțin constructul MMTV/myc, integrat în ADN din linia germinală. Doi dintre șoarecii transgenici rezultați, precum și descendenții lor au dezvoltat carcinoame mamare. Aceasta a reprezentat prima dovadă experimentală a capacității unei oncogene celulare de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]