1,075 matches
-
au fost demarate cercetări privind implicația etiopatogenică în anumite boli a deficitului de enzime ale ubiquitinării. Astfel, la om, în sindromul descris în 1960 de Grant Liddle (hipertensiune arterială gravă), s-a descoperit că procesul de ubiquitinare, atât de necesar apoptozei, suferă din cauza unei mutații în gena care codifică legarea enzimei E3. Mutații asemănătoare sunt implicate și în unele infecții virale și cancere. 4.3.5.2. Cascada caspazică Diferitele semnale inductoare a morții celulei sunt, desigur, blocate în cazul acelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Diferitele semnale inductoare a morții celulei sunt, desigur, blocate în cazul acelor elemente celulare al căror destin este să trăiască și să se multiplice. Am arătat în figura schematică 4-18 că TNFa, de pildă, nu este exclusiv un inductor al apoptozei ci, prin calea activării nFkb, poate pune în mișcare un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este așadar nu numai autodistructivă și autoamplificabilă, dar și ireversibilă. De îndată ce celula sinucigașă a atins un anumit punct critic pe calea autodistrucției, ea nu-și mai poate schimba destinul. Pentru organism, atât în cazul evoluției embrionului, cât și în cazul apoptozei celulei lezate, este important ca decizia de moarte celulară să fie strict controlată prin mecanisme de reglare. Victimele „demolării“ sunt: a) proteinele care formează laminele nucleare și b) proteinele citosolice. Laminele nucleare sunt structuri proteinice, filamentoase, descoperite în 1966, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
respectiva structură lamelară drept un comportament vital esențial al tuturor celulelor de la metazoare. Laminele nucleare sunt astfel implicate în majoritatea activităților nucleului, incluzând replicarea ADN, transcripția pe ARNm, organizarea structurală cromatiniană, reglarea ciclului celular, dezvoltarea celulară și diferențierea, migrația celulară, apoptoza ș.a. După 2005, studii genetice la Drosophila, la viermele nematod Caenorhabditis elegans și pe șoareci, au lămurit o parte din secretele alcătuirii moleculare a laminelor precum și proteinele funcționale asociate acestora. De notat că în ultimii ani a fost pusă în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
produc astfel rupturi ireversibile atât ale laminei cât și a altor structuri proteinice din celula vie, care se dezagregă rapid și „curat“, cadavrele fiind repede preluate și digerate prin fagocitare. În fig. 4-21 se observă (de la dreapta la stânga) faptul că apoptoza debutează prin blocarea la nivelul mitocondriei (în cazul căii intrinseci) a semnalelor de supraviețuire (antiapoptopice). Canalele de primire a acestor semnale sunt blocate. În schimb, în registrul din mijloc, sus, sunt primite semnalele morții (proapoptotice) care deschid porii din peretele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În faza următoare, procaspaza 9 se cuplează la rându-i cu apoptosomii, activând procaspazele 3, 7 și 9, care devin caspazele 3, 7 și 9, adevărații „călăi“ ai structurilor celulare (ICAD, vitamine, actine, lamine ș. a.). Pe parcursul acestui proces distructiv, inhibitorii apoptozei sunt blocați. 4.3.5.3. Digestia proteinelor perimate fiziologic în proteasomi Moleculele de proteină rezultate din demolarea laminelor nucleare și a altor structuri din celulele sinucigașe marcate cu ubiquitină, sunt duse în regiunile bogate în proteasomi. Pentru ca aparatul proteasomal
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteazelor abundent secretate de subunitățile beta ale proteasomului. Din toate aceste cercetări de ultimă oră rezultă că pentru dezvoltarea optimă a creșterii și dezvoltării embrionului, ca și pentru eliminarea promptă a acelor capete de clonă celulară cu defecte sau leziuni, apoptoza este un proces fără de care existența organismelor nu ar fi posibilă. Tot ce ține de homeostazia celulară se află reglat în „ceasornicul“ fiecărei celule, nu numai prin controlul riguros al ratei de diviziune, ci și prin acela al ratei de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Tot ce ține de homeostazia celulară se află reglat în „ceasornicul“ fiecărei celule, nu numai prin controlul riguros al ratei de diviziune, ci și prin acela al ratei de moarte celulară. 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei Dacă interacțiunea dintre virusuri și celulele victimă ar fi una constant litică, în sensul că totdeauna rezultatul final ar fi moartea celulei, o asemenea relație ar fi făcut ca virusurile să dispară din istoria naturală a viețuitoarelor. Odată cu celula agresată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu omoare imediat celula, deși, teoretic, conform logicii noastre, ar fi putut să o facă. Ele și-au dezvoltat de-a lungul evoluției, al contactului de milioane de ani cu celulele victimă, o serie de strategii care urmăresc să întârzie apoptoza, pentru ca acești paraziți celulari obligatorii să aibă timp să se multiplice. Moartea prea rapidă a celulei ar însemna și „moartea“ lor. b) Celulele integrate în sisteme superioare (populații, țesuturi), au cu totul alte interese: să sacrifice prin apoptoză cele congenere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să întârzie apoptoza, pentru ca acești paraziți celulari obligatorii să aibă timp să se multiplice. Moartea prea rapidă a celulei ar însemna și „moartea“ lor. b) Celulele integrate în sisteme superioare (populații, țesuturi), au cu totul alte interese: să sacrifice prin apoptoză cele congenere lovite de atacul viral. Eliminarea cât mai rapidă a celulelor parazitate împiedică virusurile să-și desfășoare nestingherite strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rapidă a celulelor parazitate împiedică virusurile să-și desfășoare nestingherite strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în evidență nu numai faptul că activitatea oncogenă a virusului este codificată într-o regiune E1 aflată către partea stângă a genomului viral (a se vedea p. 218 și 219), dar și faptul că proteina E1B19K este capabilă să blocheze apoptoza). Autorul a dovedit că însușirea (caracteristica structurală) care-l face pe E1B19K să blocheze apoptoza este omologia sa cu proteina BCL-2, cunoscută ca fiind un important factor antiapoptotic (produs proteinic al oncogenei cu același nume, aflat în citosol în vecinătatea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E1 aflată către partea stângă a genomului viral (a se vedea p. 218 și 219), dar și faptul că proteina E1B19K este capabilă să blocheze apoptoza). Autorul a dovedit că însușirea (caracteristica structurală) care-l face pe E1B19K să blocheze apoptoza este omologia sa cu proteina BCL-2, cunoscută ca fiind un important factor antiapoptotic (produs proteinic al oncogenei cu același nume, aflat în citosol în vecinătatea mitocondriilor). Este interesant de știut că în ciuda așa-zisei „omologii“ între oncoproteina adenovirală e1B19K și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
deosebiri de structură și funcție între ele. E1B19K are o moleculă mai scurtă și nu posedă domeniul BH4. Lipsește din proteina virală și domeniul BH3 prezent la proteina celulară BCL-2. Lipsa domeniului BH3 (care poate fi clivat de caspaze înlesnind apoptoza) ocrotește proteina virală, în sensul că ea: a) nu mai este capabilă să declanșeze mecanismele apoptotice consecutive; b) evită reglarea negativă, prin acțiunea proteinelor proapoptotice Bak și Bax (L. Dănăilă, M. alecu și gabriela Coman).15 Tot la tipurile oncogene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusuri cu netă potență oncogenă, respectiv v. Epstein-Barr, anumite tipuri de adenovirusuri, v. herpes 8, v. SV 40, v. papilomatozei umane ș.a. Există virusuri oncogene care codifică proteine ce folosesc mai multe tipuri de mecanisme în opera de inhibare a apoptozei. Un exemplu îl constituie virusul leucemic HtLV, care: a) activează factorul transcripțional survivina; b) scoate din uz frâna celulară p.53; c) activează un mare număr de proteine cu rol în transcripție, precum nFkB, ap1, CReB ș.a. nFkB, proteină localizată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genă care are în structura sa un domeniu de activare a transcripției (numit q2, bogat în glutamine). Evident că activată de diferiți inductori (inclusiv proteine virale prooncogene), produșii codificați de CREB vor avea o acțiune antiapoptotică, deci proneoplazică. Fenomenul de apoptoză indusă de experimentatori și curând de clinicieni începe să fie folosit din ce în ce mai des în cadrul terapiilor genice. Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale a unor gene suicidare, sensibile la tratamentul chimioterapic; b) transferul în genomul individului afectat a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
economia celulei normale? În ultimii 10 ani, a putut fi precizată participarea esențială a protooncogenelor în fiziologia celulei normale. Această participare constă desigur din codificarea unor proteine de tip enzimatic, care intervin direct în procese de inițiere, creștere, diferențiere și apoptoză celulară. Redăm în tabelul 5-2 câteva asemenea proteine. Câteva categorii de proteine codificate de protooncogene implicate în funcționalitatea celulei normale 1. Factori de creștere și citokine (proteine extracelulare). Activarea lor dincolo de limitele homeostazice induce proliferare celulară anarhică. Printre aceștia, PDGF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
patologie. Astfel: patologia geriatrică a descris o diminuare a controlului aplicat de celulă propriilor sisteme de semnalizare. Deficiența se reflectă asupra bunei funcționări a multiplicării celulare, a reparării ADN cu defecte, a răspunsului față de stresul oxidativ, al intervenției oportune a apoptozei; patologia cardiacă: lucrările prezente s-au inspirat din câteva constatări extrase din embriologie. În 2005, Y. Zhao și colab. au raportat că miARN-1-2 au o expresie semnificativă în miogeneza cardiacă și scheletală. În special miARN-1 este crescut și reglează proliferarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea apoptozei (care ar trebui să elimine celulele transformate dar nu o mai face). În plus, miARN cu defecte favorizează prin inacțiunea sa, procesul ulterior de metastazare. Luăm ca exemplu rolul jucat de microARNs în realizarea și metastazarea cancerului primar al ficatului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al cancerului primar al ficatului, A. Esquela-Kersher și Slack în 2006, Braconi și Patel în 2008, Mott în 2009 ș.a.,51 au ajuns, independent, la concluzia că dereglările structurale ale miARN inițiază și contribuie esențial la proliferarea celulară anarhică, suspendarea apoptozei și metastazare. a) Proliferarea celulară anarhică. Aceasta poate fi consecința anihilării de către miARN-106b și miARN-93 a „frânei celulare“ reprezentantă de inhibitorii kinazei ciclin dependente (Cyclin-Dependent Kinaze Inhibitors, respectiv CDKI). Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general inhibitori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau a unor proteine cu rol structural sau enzimatic este (în cazul celulei transformate din cancerul hepatic) neapărat prooncogenă. MicroARN-375 de pildă, se manifestă ca un blocant al proliferării celulelor transformate și al metastazării (Wong și colab., 2009). b) Suspendarea apoptozei. Moartea celulară programată este unul din cele mai eficiente mijloace care acționează într-o populație celulară amenințată să-și schimbe compo nența, mai exact să promoveze predominarea în sânul ei a celulelor transformate neoplazic, în defavoarea celulelor normale. Cu alte cuvinte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Moartea celulară programată este unul din cele mai eficiente mijloace care acționează într-o populație celulară amenințată să-și schimbe compo nența, mai exact să promoveze predominarea în sânul ei a celulelor transformate neoplazic, în defavoarea celulelor normale. Cu alte cuvinte, apoptoza reprezintă principala barieră care se opune atât cancerizării, cât și persistenței și răspândirii celulelor transformate. În viața celulei normale, „se înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea genelor și, secundar, a proteinelor lor antiapoptotice Bcl-2 sau Bcl-W. De asemenea, în aceeași neoplazie hepatică, miR-25 de pildă, își exercită efectul antiapoptotic luându-și ca „țintă“ proteina Bim (Li și colab., 2009). c) Efectul prometastazic al unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare TP.53. Reiese că blocarea genei PTEN este urmată de o adevărată avalanșă de metastaze (M. Garofalo și colab., 2009). Este de reținut faptul că în cazul carcinomului primar hepatic, nu intervin doar miARN aberanți favorabili transformării celulei, inhibării apoptozei sau prometastazare. Au fost izolați și miARN care blochează aceste procese (antineoplazici). În fig. 5-20 redăm, după S. Huang și X. He (2011), o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în citoplasmă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]