1,232 matches
-
sinteză de nucleotide care duce la elongarea catenei deficitare. Este meritul echipei formate din N. van Loon, D. Miller și J. P. Murnane de a fi descris, în 1994, mecanismul alternativ (ALT) al menținerii lungimii telomerelor în celulele umane (linia canceroasă He La). Izolarea, în 1984, a telomerazei de către Elizabeth Blackburn și Carol Greider, a impulsionat nu numai descifrarea mecanismului de acțiune al enzimei în procesul de extindere al lanțului de nucleotide repetitive TAGGG din telomere (problemă de biologie moleculară), dar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Gregg Morin, profesor la departamentul de genetică medicală de la „British Columbia University“ (Canada) a comunicat existența activității telomerice în diferite linii celulare de cancere umane, fapt ce sugerează că acțiunea acestei enzime este corelată cu proprietatea de imortalizare a celulelor canceroase. Aproape concomitent, cercetătoarea Carol Greider (care în 2000 era distinsă cu premiul Nobel) și colabo ratorii ei, precizau că telomeraza este practic absentă în celulele somatice normale. O primă concluzie la nivelul anilor ’90 ar fi fost așadar: în celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mitotic active, unele celule din piele în limfocite, celule endometriale etc. Celulele stem exprimă și ele telomerază pentru a-și menține lungimea telomerelor pe parcursul întregului lor ciclu de viață. Dogma „activitatea telomerazică importantă este legată, în general, de o transformare canceroasă a celulelor“ rămâne totuși în picioare. Numeroase lucrări în diferite centre de cercetare apărute după lucrarea lui Gregg Morin, semnalează faptul că aproape 90 % din celulele canceroase posedă telomere scurte, concomitent cu nivele înalte de activitate telomerazică. Încă din 1997
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de viață. Dogma „activitatea telomerazică importantă este legată, în general, de o transformare canceroasă a celulelor“ rămâne totuși în picioare. Numeroase lucrări în diferite centre de cercetare apărute după lucrarea lui Gregg Morin, semnalează faptul că aproape 90 % din celulele canceroase posedă telomere scurte, concomitent cu nivele înalte de activitate telomerazică. Încă din 1997, J. N. Shay și colab. detectează o susținută activitate telomerazică în 90 din 101 eșantioane de celule tumorale umane, recoltate din 12 tipuri de tumori diferite. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
R. Duff și F. Rapp au observat că după 3-4 săptămâni de la inocularea virusului (tulpini de herpesvirusuri iradiate, în culturi celulare embrionare de hamster), se remarcă apariția unor focare de celule epiteloide care cresc stratificat (o caracteristică a transformării lor canceroase). Inițierea de linii celulare din aceste culturi a confirmat potențialul oncogen al virusurilor herpetice utilizate în experimente, ceea ce a eliminat definitiv din mintea cercetătorilor iluzia că vor putea să folosească virusuri herpetice inactivate cu UV în prepararea de vaccinuri, fără
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din genomul virusului herpetic de tip 2) induce un proces de transformare multistadială a fibroblastelor primare de hamster.43 Fiind vorba de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale genomului herpes viral care determină transformarea canceroasă a celulelor infectate ci și procesele enzimatice care îl declanșează și au ca urmare alterarea morfo funcțională a ADN-ului celular, nu putem să nu remarcăm contribuțiile științifice de excepție în acest domeniu ale profesoarei dr. Laure Aurelian de la Medical
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o linie celulară imortalizată de celule epiteloide tumorigenice, care cresc uzual în monostrat 2D. Rezultatele au arătat că sub influența proteinei „care“ VHC, cantitatea de telomerază din hepatocitele liniei HuH-7 crește de peste două ori. Iată, așadar, una din explicațiile transformării canceroase a hepatocitelor in vivo, sub influența VHC. Probabil că există însă și numeroase alte mecanisme patogenice la nivel molecular, care rămâne să fie elucidate. Adenovirusurile nu posedă anvelopă, iar ADN-ul lor linear are o lungime de 30-38 Kb. La
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazul fenomenului de lizogenie) este pentru unele specii de bacterii un important avantaj selectiv. Același fenomen îl întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice pentru organismul purtător. În toate aceste cazuri, când modificările survenite în structura ADN nu generează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oxidări ale bazelor azotate, apariția de legături covalente între cele două catene ale ADN ș.a. Toate aceste alterări care se produc mai ales în perioada intermitotică, se traduc prin mutații, deleții, inserții etc. Mecanismele moleculare de reparare ADN și boala canceroasă Reținând ideea după care desfășurarea normală a vieții în filogenie și ontogenie depinde de copierea fără greșeli „esențiale“ a informației ereditare codificată în ADN, observăm că în natură sunt admise totuși și copieri „cu greșeli mici“, erori care nu periclitează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
obiectul unor cercetări extinse. Datorită faptului că APE 1 realizează o funcție esențială în opera de reparare a ADN prin excizia de baze azotate, se caută în prezent ca acest tip de reparare să nu se mai producă în celulele canceroase. Lovind APE 1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cazul nostru, homeostazia este rezultatul unei continue interreacții între factorii antiapoptotici (păstrători ai vieții) și cei apoptotici. Evident, nu totdeauna sub eticheta factori care protejează viața se află neapărat substanțe sau emanații energetice care induc și supraviețuirea individului biologic. Celulele canceroase sunt, teoretic, nemuritoare, dar distructive ale biosistemului numit organism. Unii stimuli (liganzi) precum Tumor Necrosis Factor (TNF) pot, în unele cazuri, să stimuleze genele antiapoptotice contribuind la supraviețuirea celulei, după cum în alte condiții, pot favoriza mecanismele apoptotice. Redăm după Cynthia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este genetic; el se face însă prin intermediul unor proteine din familia Bcl 2. Unele dintre aceste proteine sunt proapoptotice (Bax, Bak, Bad, Bid, Bcl, Bcl-xS), altele antiapoptotice (Bcl-XL). În unele dintre maladiile neoplazice, proteinele antiapoptotice permit periculoasa supraviețuire a celulelor canceroase, în care structurile nu mai sunt demolate, iar proteinele care ar trebui să fie dezambalate, persistă ca atare (cazul limfoamelor în care excesul de imunoglobuline nu mai poate fi stăvilit). Activarea programului apoptotic, care trebuie privită ca intrare într-un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
foci“. Respectiva tehnică, socotită a fi fost o adevărată revoluție în cuantificarea retrovirusurilor oncogene, a permis studiul interacțiunii dintre o celulă singulară și o unică particulă virală. E. Descoperirea fenomenului de replicare defectivă și nondefectivă, ca premiză a înțelegerii transformării canceroase la nivel molecular. Încă dinainte de anii ’40 ai secolului XX, Peyton Rous a remarcat un fapt ce părea să contrazică „adevăruri clasice“ în virusologia acelor ani și anume, că celulele odată infectate cu un anumit virus, se transformau în adevărate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
molecule de ARN care conțin întreaga informație pentru: a) multiplicarea lor; b) transformarea neoplazică a celulei pe care o parazitează. De reținut că genele care codifică multiplicarea, respectiv Gag, Pol și Env nu au nici un rol în funcția de transformare canceroasă a celulei victimă. Aceasta este opera unei a patra gene, v-Src. Reținând această netă disociere funcțională dintre genele care poartă informația pentru multiplicare (Gag, Pol și Env) și gena care induce cancerizarea celulei victimă (v-Src), să le analizăm pe fiecare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenele virale Descoperirea, în perioada anilor ’70, a celor trei gene care asigură multiplicarea retrovirusurilor (Gag, Pol și Env), a apărut încă de pe atunci drept o realizare importantă, dar incompletă, deoarece nici una dintre aceste gene nu era implicată în transformarea canceroasă a celulei agresate. Este meritul lui G. Steven Martin 14 (n. 1943), cercetător în departamentul de biologie celulară și moleculară a Universității Berkeley - California, de a fi semnalat, în 1970, prezența în genomul virusului Rous a unei a patra gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare canceroase inițiate dintr-un carcinom colorectal, adaosul în mediul de cultură al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea genelor și, secundar, a proteinelor lor antiapoptotice Bcl-2 sau Bcl-W. De asemenea, în aceeași neoplazie hepatică, miR-25 de pildă, își exercită efectul antiapoptotic luându-și ca „țintă“ proteina Bim (Li și colab., 2009). c
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
colab., 2009). c) Efectul prometastazic al unor miARN. În 2007 Meng și colab. au arătat că expresia aberantă a miARN 21 nu intervine în procesul transformării celulei, în cazul carcinomului hepatic primar ci în opera de favorizare a răspândirii celulelor canceroase în alte zone din organism. Procesul de metastazare se datorează faptului că respectivul miARN 21 „atacă și inactivează“ gena PTEN și produsul acesteia, fosfataza Pten. Este știut că gena PTEN, situată în 10q23, este supresoare de tumori. Ea „ține în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la diferiți carcinogeni chimici, fizici sau biologici, dictată de natura profesiei, obiceiuri persistente prin tradiție sau intrarea, prin migrații, în alte zone de viață. Excesul de alcool, tabac, droguri, ingestia de aflatoxine ș.a. joacă un rol important în apariția bolii canceroase. Unii paraziți dintre meta zoare, cum sunt Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini ș.a. sau bacterii, precum Helicobacter pylori, sunt doar o parte din categoria factorilor biotici. Virusurile oncogene aparținând unor familii taxonomice variate au fost descrise inițial la animale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
azi obiectul medicinei psihosomatice și neuropsihoendocrinologiei etc. Rezultatul final al acțiunii concertate a respectivilor factori exo- sau endogeni încă puțin cunoscută în ce privește ponderea diferiților agenți implicați, este apariția 278÷326 PCRIAM 06.02.2015 20:41 Page 322 | 323 celulei transformate canceros, cu un nou fenotip, generat de modificările de tip genetic și epigenetic care s-au produs și s-au perpetuat în interiorul clonei respective. Este meritul lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau non-acțiunea (în cazul antigenității scăzute) factorilor celulari humorali de apărare ai organismului, se selecționează treptat celule cap de clonă, capabile să se adecveze (adapteze) la mediul ostil creat de forțele de apărare ale homeostaziei imune. Metodele prin care celulele canceroase reușesc să înșele vigilența sistemului imun sunt deosebit de ingenioase. Ele au ca substrat mecanisme potențial înscrise în genomul celulei transformate, dobândite în cursul selecției naturale sub influența „factorilor presori“ ai sistemului imun. În cele ce urmează, vom trece în revistă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Co-evoluția virus oncogen-celulă gazdă și virus oncogen-sistem imunitar este, așadar, un fenomen frecvent întâlnit în patogeneza neoplaziilor. Iar atunci când se spune că alături de eliminarea ca atare a tumorilor are loc și un proces mai îndelungat de „sculptare“ fenotipică a celulelor canceroase, trebuie să se înțeleagă că factorii celulari și umorali ai apărării imune înnăscute sau dobândite acționează asupra celulelor transformate ca niște veritabili factori presori. Iată-ne privind evoluția procesului carcinogenetic prin prismă evoluționistă. Tot astfel cum în cursul filogeniei și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cursul filogeniei și ontogeniei devenirea unor sisteme vii sau aparținând viului (de la moleculă la marile populații de plante și animale) se modifică prin adecvare la mediul extern sau intern al organismului, tot astfel în dinamica procesului imunoeditării, clonele de celule canceroase sunt fie: a) incapabile să se sustragă distrucției exercitată de factorii de apărare ai organismului și în acest caz pier; b) capabile să se modifice structural și funcțional, adecvându-se la mediu, cu alte cuvinte devin capabile ca de-a lungul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Celulele transformate/cancerigene care posedă pe suprafața lor antigene (Ag) sunt abordate de anticorpi (Ac) care recunosc specific respectivele antigene. De unirea Ac-Ag profită celulele specializate în uciderea prin citotoxicitate a celulelor canceroase, respectiv limfocitele NK care își folosesc receptorii Fc pentru a se lipi de moleculele de anticorpi absorbite pe celula cancerizată (fig. 7-4). 7.4.1.2. Apărarea cu ajutorul celulelor imunocompetente S-a precizat că faza eliminării este constituită de patru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă nivele normale de molecule MHC clasa I pe suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]