1,678 matches
-
organului în care se găsesc și care în rinichi sunt podocitele, în rețină pericitele, iar în țesutul nervos celulele Schwan. Alături de aceste celule mecanismul inflamator implică în mod obligator intervenția macrofagelor, neutrofilelor, trombocitelor, precum și a celulelor băștinașe (în rinichi celulele endoteliale, în ficat hepatocitul, în inima cardiomiocitele, în țesutul gras adipocitele, în țesutul nervos neuronii, în rețină celulele din care sunt alcătuite straturile retiniene etc.). Procesul inflamator întâlnit de obicei în diabetul zaharat are o expresie discretă („low grade inflamation”) (43
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
acută corelează cu progresia stadiului IGT către diabetul zaharat, nu certifică și rolul patogen al acestor proteine că participant în diabetogeneză. Multe din modificările aparținând reacției inflamatorii declanșatoare sau însoțitoare a complicațiilor cronice diabetice, au fost pezentate în capitolul „Celulă endoteliala”. Altele vor fi regăsite în capitolele dedicate „Bolii renale diabetice”, a „Retinopatiei diabetice” sau a „Macroangiopatiei diabetice” cardiace, cerebrale sau periferice. Cititorul este invitat să facă singur integrarea noțiunilor adiacente, dar prezentate în diferite capitole, care din rațiuni practice numai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
TNF?) sau a moleculelor greu de inclus în categoriile anterioare precum PAI1, factorul von Willebrand, proteină tanis, proteină C reactiva, fibrinogenul, acidul sialic etc. fac parte din „răspunsul inflamator” al sistemului imun (limfo-monocitar și plachetar) ca reacție la „agresiunea biochimica endoteliala” reprezentată de scăderea producției de oxid nitric, activarea factorilor de transcriere NF-kB, creșterea angiotensionogenului și activarea activatorului proteinei 1.(130) O etapă extrem de importantă în decelarea reacției inflamatorii este reprezentată de exprimarea pe celulele andoteliale a moleculelor de adeziune sub
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
de transcriere NF-kB, creșterea angiotensionogenului și activarea activatorului proteinei 1.(130) O etapă extrem de importantă în decelarea reacției inflamatorii este reprezentată de exprimarea pe celulele andoteliale a moleculelor de adeziune sub influența citokinelor produse de celulele imunocompetente. Experimental, expunerea celulelor endoteliale la acțiunea unor citokine conduce la exprimarea la suprafață membranei lor a moleculelor de adeziune, în special din clasa selectinelor, care au un rol important în recrutarea (activarea) celulelor efectoare (macrofage și neutrofile) (102, 140, 227). Asocierea T1DM cu genă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a membranei bazale glomerulare și a mezangiului (29, 41, 136). Mecanismul creșterii sale în sindromul insulinorezistenței este mai puțin clar (207). Detalii privind rezultatele acestui studiu pot fi găsite în capitolul ..... „Sindromul dismetabolic”. Aceste modificări apar în tandem cu “tulburările endoteliale funcționale” (vasoconstricția datorită producției crescute de endotelină 1 și angiotensină) însoțite apoi de “modificări anatomice” precum hipertrofia mușchiul neted vascular, a matricei extravasculare și a creșterii grosimii membranei bazale (99, 133, 210). În fine, se adăuga „factorii protrombotici” induși de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a fibrinogenului și a scăderii prostaciclinei, urmate de hipercoagulare, activare plachetară și scăderea fibrinolizei.(103, 117, 157) Toți acești factori vor fi descriși pe scurt în paginile următoare. Întrebarea care se pune este următoarea: Care este cauza declanșatoare a reacției endoteliale extinse și violențe ? Cauzele imediate, secundare hiperglicemiei par a fi stresul oxidativ, activarea proteinkinazei C și activarea receptorilor AGE, modificări descrise pe larg în capitolul ..... „Fiziopatologia complicațiilor cronice”. Mergând în jos pe urma evenimentelor biochimice patogene se naște o nouă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
leptina (74, 132, 139, 141), adiponectina (62, 120, 208) sau rezistina (204) care sunt secretate în același celule ar putea fi incluse în aceeași categorie (132, 197, 241), fiind denumite și adipocitokine (48). Receptorii leptinici au fost identificați pe celule endoteliale (132) existând o activitate angiogenică dependența de leptină, cu influneță asupra tonusului muscular ( 132, 197). În adevăr, leptin (greutate moleculară 16 kDA) apariține structural familiei citokinelor, având forma unui lanț peptidic elicoidal, așa cum sunt și structurile ÎL-2, ÎL-12 sau ÎL-15
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
223). 5. Moleculele de adeziune celulară Această clasă de molecule este produsă în endoteliu și exprimată la suprafață celulelor sub influența unor stimuli specifici. Principala lor funcție este aceea de a face legătura între elementele figurate ale sângelui și celulele endoteliale în care se exprima. Interacțiunea lor cu trombocitele sau leucocitele circulante, poate conduce la eliberarea în circulație a unor molecule solubile de adeziune. Determinarea lor necesită metode ultrasensibile datorită concentrațiilor foarte mici. Creșterea lor plasmatica poate fi privită că un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
exprima. Interacțiunea lor cu trombocitele sau leucocitele circulante, poate conduce la eliberarea în circulație a unor molecule solubile de adeziune. Determinarea lor necesită metode ultrasensibile datorită concentrațiilor foarte mici. Creșterea lor plasmatica poate fi privită că un indicator al disfuncției endoteliale (238). Multe din citokinele inflamatorii precum TNF-?, ÎL-6, PAI1, TGF-β (101, 95, 151, 239) sau chemoatractantul monocitar proteic 1 (115), participă într-un fel sau altul în hiperexpresia unor proteine specifice de adeziune precum ICAM1 (Intercelullar Adhesion Molecule 1), VECAM
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cell adhesion molecule 1), LECAM 1 (Leucocyte endothelial cell adhesion molecule 1) etc. Numele lor semnifică și interacțiunea care se stabilește între elementele figurate și moleculele exprimate în endoteliu. Stimularea de către neutrofile sau monocite a moleculelor de adeziune în celulele endoteliale se face pe calea MAKC (Mitogen activate protein kinase) implicate și în alte procese patologice (197, 163). Monocitele declanșează acest proces prin producerea unor „microparticule”, după stimularea indusă de factorii plachetari (s-Selectina) cu influență asupra endoteliului vascular unde vor fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
afectarea precoce a pericitelor (187). Indiferent de sediul unde se află capilarele și vasele mici sau mari, reacția lor la stimulii fizici (tensiune intravasculara) sau chimici (modificarea compoziției sângelui care circulă prin ele) este relativ asemănătoare: în timp ce stratul de celule endoteliale încearcă să răspundă adaptativ la modificările apărute (producție de endotelină I, de exemplu - vezi capitolul Celulă endoteliala), lamina bazala și membrana bazala pe care ele sunt așezate, se îngroașă, iar matricea extracelulara (spațiul mai mare sau mai mic prezent între
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
reacția lor la stimulii fizici (tensiune intravasculara) sau chimici (modificarea compoziției sângelui care circulă prin ele) este relativ asemănătoare: în timp ce stratul de celule endoteliale încearcă să răspundă adaptativ la modificările apărute (producție de endotelină I, de exemplu - vezi capitolul Celulă endoteliala), lamina bazala și membrana bazala pe care ele sunt așezate, se îngroașă, iar matricea extracelulara (spațiul mai mare sau mai mic prezent între structurile de bază: celulele aparatului excretor, ale retinei, ale sistemului nervos, ale celulelor hepatice etc.) se dezvoltă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
anumite tipuri de celule sau de proteine structurale. Un scurt inventar al factorilor de creștere este redat în tabelul 1. Factorii de creștere importanți pentru înțelegerea complicațiilor cronice ale diabetului sunt secretați de regulă în unele celule strategice precum: celulele endoteliale (prezente practic în întregul organism), celulele de însoțire a endoteliului (celule mezagiale în rinichi, celulele Muller în rețină, pericitele vasculare, celulele Schwann). Factorii de creștere acționează în primul rând că stimuli fiziologici ai creșterii și diferențierii celulare. În celula β-pancreatică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
Growth Facor”) adică factorul de creștere al țesutului conjunctiv, factorul de creștere derivat din plachete („Platelet Derived Growth Factor”), factorul epidermic de creștere - EGF („Epidermal Growth Factor”) etc. (140, 227). Aici vom exemplifică acest proces prin factorul vascular de creștere endoteliala VEGF („Vascular Endothelial Growth Factor”) (102). Acest factor angiogenetic și de creștere a permeabilității vasculare este o glicoproteină prezenta în cel puțin 5 izoforme, produsă de celulele gliale Muller, celulele epiteliale pigmentare, celulele musculare netede ale vaselor și pericite (240
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a corelat pozitiv cu rata de excreție a albuminei (82). În T1DM cu complicații microvasculare vâscozitatea sângelui este mai mare decât la cei fără complicații. Totuși modificările apărute în concentrația fibrinogenului nu sunt cauza microangiopatiei ci numai contribuie la disfuncția endoteliala. La pacienții cu insuficiență renală cronică tratată prin hemodializa sau dializa peritoneala s-a observat o creștere marcată a fibrinogenului. Cauza creșterii fibrinogenului în hemodializa nu se cunoaște dar este parțial legată de inflamație. În cazul dializei peritoneale, creșterea fibrinogenului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
ale PĂI-1 sunt corelate mai bine cu insulinorezistența decât cu insulinemia per se. Un stimulator al PĂI-1 poate fi reprezentat de trigliceridele plasmatice. S-a demonstrat că alături de trigliceride și lipoproteina A poate determina creșterea sintezei de PĂI-1 de către celulele endoteliale (24). Corelația lui cu obezitatea viscerala sugerează importantă insulinorezistenței în explicarea modificărilor fibrinolizei, celulele adipoase fiind o importantă sursă de PĂI-1. De altfel între PĂI-1, adipozitatea viscerala, insulinorezistența și hiperinsulinism există o bună corelație. Toate tulburările metabolice din sindromul rezistenței
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
nivelul plasmatic al PĂI-1 a scăzut cu 37,3% față de 7,8% în grupul de control (93). Factorul von Willebrand Factorul von Willebrand este sintetizat de endoteliul vascular și megakariocite iar creșterea plasmatica apare prin eliberare crescută de la nivelul celulelor endoteliale. Inițial s-a crezut că numai prin distrugerea membranelor celulelor endoteliale se eliberează în plasma factor von Willebrand. Ulterior s-a arătat prin studii pe culturi de celule endoteliale că sub acțiunea unor mediatori (histamina, leukotriene, anioni superoxid, interleukina 1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
8% în grupul de control (93). Factorul von Willebrand Factorul von Willebrand este sintetizat de endoteliul vascular și megakariocite iar creșterea plasmatica apare prin eliberare crescută de la nivelul celulelor endoteliale. Inițial s-a crezut că numai prin distrugerea membranelor celulelor endoteliale se eliberează în plasma factor von Willebrand. Ulterior s-a arătat prin studii pe culturi de celule endoteliale că sub acțiunea unor mediatori (histamina, leukotriene, anioni superoxid, interleukina 1, factorul de necroza tumorala) endoteliul secretă activ factor von Willebrand. Stimularea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
megakariocite iar creșterea plasmatica apare prin eliberare crescută de la nivelul celulelor endoteliale. Inițial s-a crezut că numai prin distrugerea membranelor celulelor endoteliale se eliberează în plasma factor von Willebrand. Ulterior s-a arătat prin studii pe culturi de celule endoteliale că sub acțiunea unor mediatori (histamina, leukotriene, anioni superoxid, interleukina 1, factorul de necroza tumorala) endoteliul secretă activ factor von Willebrand. Stimularea sistemului simpatic duce la creșteri rapide și tranzitorii de factor von Willebrand. Având în vedere acestea, factorul von
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
leukotriene, anioni superoxid, interleukina 1, factorul de necroza tumorala) endoteliul secretă activ factor von Willebrand. Stimularea sistemului simpatic duce la creșteri rapide și tranzitorii de factor von Willebrand. Având în vedere acestea, factorul von Willebrand este un marker al disfuncției endoteliale mai mult decât al lezării endoteliului. Studiile efectuate pe pacienți cu T2DM arată un nivel plasmatic mai mare al factorului von Willebrand la aceștia, unii sugerând că endoteliopatia ar putea preceda T2DM. La bolnavii cu un control glicemic neadecvat nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cu vârsta și controlul glicemic, foarte slab cu lipidele plasmatice și că nu există corelație cu bolile cardiovasculare. Pacienții cu neuropatie și în special cei cu nefropatie diabetica au niveluri mai mari ale factorului von Willebrand că marker al disfuncției endoteliale. Factorul von Willebrand este marker sensibil al nefropatiei diabetice incipiente, precedând și anunțând microalbuminuria. De altfel la pacienții cu microalbuminurie au fost găsite crescute și alte peptide secretate de endoteliul vascular (PĂI-1, endotelina) (82, 111). La pacienții cu T2DM normoalbuminurici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
von Willebrand este marker sensibil al nefropatiei diabetice incipiente, precedând și anunțând microalbuminuria. De altfel la pacienții cu microalbuminurie au fost găsite crescute și alte peptide secretate de endoteliul vascular (PĂI-1, endotelina) (82, 111). La pacienții cu T2DM normoalbuminurici markerii endoteliali: endotelina-1 și factorul von Willebrand au niveluri plasmatice mai mari comparativ cu populația sănătoasă și se corelează pozitiv cu: vârstă, trigliceridele, indexul sensibilității la insulină și fibrinogenemia, sugerând leziuni endoteliale precoce (198). Trombmodulinul și factorul caii inhibitorii tisulare (TFPI - Tissue
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
PĂI-1, endotelina) (82, 111). La pacienții cu T2DM normoalbuminurici markerii endoteliali: endotelina-1 și factorul von Willebrand au niveluri plasmatice mai mari comparativ cu populația sănătoasă și se corelează pozitiv cu: vârstă, trigliceridele, indexul sensibilității la insulină și fibrinogenemia, sugerând leziuni endoteliale precoce (198). Trombmodulinul și factorul caii inhibitorii tisulare (TFPI - Tissue Factor Pathway Inhibitor) Trombmodulinul este un receptor glicoproteic din endoteliul vascular care completează acțiunile protrombotice ale trombinei, datorită inducerii unui complex enzimatic coactivator al protein C nascente. Proteină C activată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
stării procoagulante și a tendinței către complicații vasculare. Pentru acest motiv una din țintele terapeutice de viitor pentru prevenirea modificărilor angiopatice diabetice trebuie să ia în considerație și metode de scădere a trombmodulinei.( 92) Recent, pe lângă markerii tradiționali ai disfuncției endoteliale (factorul von Willebrand, activatorul tisular al plasminogenului, PAI1 și trombmodulinul) Leurs și col. (133) include și TFP1 („Tissue Factor Pathway Inhibitor”). Întrucât acesta este produs și apoi legat de endoteliul vascular (posibil de glicozaminoglicani) modificarea poate reprezenta un marker al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
von Willebrand, activatorul tisular al plasminogenului, PAI1 și trombmodulinul) Leurs și col. (133) include și TFP1 („Tissue Factor Pathway Inhibitor”). Întrucât acesta este produs și apoi legat de endoteliul vascular (posibil de glicozaminoglicani) modificarea poate reprezenta un marker al disfuncției endoteliale. TFP1 acționează ca un inhibitor al coagulării. Atât trombmodulinul cât și TFP1 prezintă modificări mai puțin importante decât ale celorlalți factori protrombotici menționați (133), dar corelează semnificativ cu HbA1c, chiar în cazurile de diabet aflate în stadiile precoce de exprimare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]