1,065 matches
-
2. Receptori tirozinkinazici ai factorilor de creștere eGFR (epidermal Growth Factor Receptor) PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) veGFR (vascular endothelial Growth Factor Receptor) ș.a. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Sunt implicați în declanșarea proceselor neoplazice și alți factori de creștere cu rol în multiplicarea normală a celulei, dar care, în anumite situații, sunt suprapuși. E vorba despre c-hst, Wnt, int2 ș.a. 2. Receptori ai factorilor de creștere, cu activitate tirozinkinazică precum ERB B (receptor al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogene îl joacă și o serie de așa numite „predispoziții genetice“. Se spune astfel că orice protooncogenă are o dublă ipostază: una utilă celulei, alta susceptibilă să se transforme în c-oncogenă, potențial capabilă să-i inducă spontan un proces neoplazic (fig. 5-11). Mecanismele moleculare ale metamorfozării protooncogenelor în c-oncogene active sunt multiple și ele sunt valabile fie că e vorba de acțiunea exercitată asupra protooncogenelor de factori fizici (radiații) sau chimici, fie de unele virusuri. Exemplele care urmează, vor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
provirale de la retrovirusuri. LTR sunt indispensabile în operația de „desant“ a integrarii și expresiei respectivului retrovirus. c-Myc este o proteină nucleară de legătură cu ADN, care acționează ca factor transcripțional. Evident, hiperfuncționalitatea c-Myc este o cauză a imortalizării de tip neoplazic a celulei. c) integrarea unui virus într-o genă cu funcție reglatoare; se formează astfel o genă chimerică și un produs proteinic hybrid. Este cazul inserției virusului hepatitei B umane (HBV) în gena care reglează activitatea receptorului acidului retinoic. Fenomenul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost descoperită translocația reciprocă dintre cromozomii 22 și 9, caracteristică leucemiei granulocitare cronice. A fost, de altfel, și debutul citogeneticii oncologice, care în următorii ani a luat o mare dezvoltare. Asemenea translocații au fost descrise ulterior în mai multe maladii neoplazice. Ne vom limita de a da doar încă un exemplu de activare a oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul milioanelor de ani de evoluție a speciilor, mecanismele inhibitoare ale carcinogenezei au predominat asupra celor oncogenice. Chiar dacă la nivel celular fenomenul transformării de tip neoplazic ne apare ca fiind avantajos celulei (aceasta câștigă nemurirea, fapt ce l-a fascinat pe Alexis Carrel), pentru sistemele superioare în care celula este integrată (țesut, organ, organism), nemurirea celulei este o calamitate; ea înseamnă invazie și dezorganizare, nefirească revenire
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stare pură, P. Sarnow și colab., ca și alți cercetători de la începutul anilor ’80, au crezut în mod eronat că această proteină ar fi produsul unei oncogene active care, asociindu-se cu unele antigene virale, ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident: gena TP53 care o codifica, nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare canceroase inițiate dintr-un carcinom colorectal, adaosul în mediul de cultură al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării celulare, gena TP53 poate juca, prin intermediul produsului său, proteina p.53 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unui mutant al genei TP53 care elacoză p53 mutantă se însoțește de cuplarea complexelor oligomerice de p53 normale cu proteinele codificate de TP53 mutantă. Respectiva cuplare este urmată de blocarea activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după Geoffrey M. Casper, op. cit., p. 147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
concluzii privind rolul jucat de miARN pe de o parte în economia celulei normale și în a celei transformate, în evoluția viețuitoarelor pe de alta. Iar când vorbim de „celulă transformată“ nu ne referim neapărat la o transformare de tip neoplazic ci și la modificări genetice favorabile evoluției filogenetice a speciei care „le suferă“. Se apreciază astfel că sute de microARN intervin posttranscripțional nu numai în embriogeneză ci și în procesele vitale din viața postembrionară de la toate speciile de plante și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
studiile privind implicarea deficiențelor miARN în bolile Parkinson, Alzheimer și Huntington. Argumente care implică dereglarea unor miARN în bolile degenerative ale SNC au fost aduse de A. Schaefer și colab. (2007),46 M. Christensen și colab. (2009)47 ș.a. Maladiile neoplazice - mai mulți autori au semnalat, după 2000: a) dereglări ale structurii genelor care codifică diverși miARN; b) dereglări ale miARNcelulari ca urmare a atacului efectuat asupra lor de miARN ai unor virusuri oncogene. Astfel, în 2002, doi cercetători americani de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Jefferson University Philadelphia, care a descoperit existența unor deleții și defecte în reglarea unor gene care codifică miARN 15 și 16 în leucemia cronică. În anii care au urmat (2003-2010), au fost aduse numeroase dovezi ale faptului că în bolile neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Wong și colab., 2009). b) Suspendarea apoptozei. Moartea celulară programată este unul din cele mai eficiente mijloace care acționează într-o populație celulară amenințată să-și schimbe compo nența, mai exact să promoveze predominarea în sânul ei a celulelor transformate neoplazic, în defavoarea celulelor normale. Cu alte cuvinte, apoptoza reprezintă principala barieră care se opune atât cancerizării, cât și persistenței și răspândirii celulelor transformate. În viața celulei normale, „se înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele stem. Cum se știe, aceste celule supraviețuiesc perioade lungi de timp și sunt prezente în diferite țesuturi. Ideea este susținută de C.J. Potter (1978), A.M. Simons (1999), J.E. Trosko (2000), D.E. Williams (2001) ș.a. Potter explică faptul că celulele neoplazice pot avea un fenotip intermediar între aspectul embrionar și cel de diferențiere matură (terminală) prin aceea că aceste celule (neoplazice, n.n.) au o origine monoclonală ce pornește din celule stem. Știm de altfel că stem-cells sunt elemente imortalizate în perioada
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
susținută de C.J. Potter (1978), A.M. Simons (1999), J.E. Trosko (2000), D.E. Williams (2001) ș.a. Potter explică faptul că celulele neoplazice pot avea un fenotip intermediar între aspectul embrionar și cel de diferențiere matură (terminală) prin aceea că aceste celule (neoplazice, n.n.) au o origine monoclonală ce pornește din celule stem. Știm de altfel că stem-cells sunt elemente imortalizate în perioada de dinaintea diferențierii terminale sau a dispariției lor prin apoptoză. În cazul în care asupra celulelor stem acționează un agent cancerigen
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
valabile și atunci când agentul agresor este un virus oncogen. A. INIȚIEREA a fost descrisă în premieră în 1947 de către I. Berenblum și P. Shubik. Cercetări ulterioare efectuate de mai multe echipe au arătat că celula „inițială“ nu este o celulă neoplazică, dar reprezintă primul pas către această stare, deoarece respectiva celulă a fost afectată de unele minime schimbări genotipice și fenotipice (Trosko, 2003). Perfect asemănătoare din punct de vedere fenotipic cu congenerele normale, celulele inițiate proliferează, generație după generație, putând rămâne
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înainte ca sistemele de reparare a ADN-ului lezionat să aibă timp să lucreze atunci, celulele fiice vor primi „ca zestre“ permanentă și ireversibilă leziunea ADN-ului produsă de factorul agresor asupra celulei mamă. Inițierea este un proces aditiv, dezvoltarea neoplazică depinzând în cazul carcinogenezei chimice de doza de agent inițiator. Astfel, creșterea dozei mărește incidența și numărul neoplaziilor rezultate. În același timp, creșterea dozei reduce perioada de latență. Nu toate celulele unui organism supuse agresiunii unui agent inițiator vor deveni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proliferărilor celulare, apoptoza reintrând în atribuțiile sale fiziologice. De reținut că unii promotori sunt specifici pentru un anumit țesut, în timp ce alții pot fi pluriactivi. C. PROGRESIA, ultimul stadiu al carcinogenezei, se caracterizează prin dobândirea și metastazarea unui anumit fenotip celular neoplazic. Abia în această etapă se poate vorbi despre cancer, deoarece leziunile histologice post-inițiere și, mai ales, cele ce corespund fazei de promoție, sunt clasate ca fiind precanceroase. Fenotipul celular neoplazic este dobândit nu numai prin mecanisme de tip genetic, ci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se caracterizează prin dobândirea și metastazarea unui anumit fenotip celular neoplazic. Abia în această etapă se poate vorbi despre cancer, deoarece leziunile histologice post-inițiere și, mai ales, cele ce corespund fazei de promoție, sunt clasate ca fiind precanceroase. Fenotipul celular neoplazic este dobândit nu numai prin mecanisme de tip genetic, ci și epigenetic. În timpul desfășurării progresiei, proliferarea celulară este independentă de prezența stimulatorilor creșterii. Progresia se caracterizează prin ireversibilitate, instabilitate genetică, creștere rapidă, invazivitate, metastazare și modificarea unor parametri morfologici biochimici
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborat teoria catenelor laterale (între 1897 și 1904), el însuși și alți contemporani și-au pus problema dacă nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din circuitul fiziologic. Respectivele afirmații au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din circuitul fiziologic. Respectivele afirmații au persistat aproape o jumătate de secol în mintea multora dintre specialiști dar, neexistând argumente, ele au fost taxate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost aduse treptat atât argumente clinice cât și experimentale care oferă teoriei imunosupravegherii în cancer atât credibilitate cât și speranțe de terapie eficientă în viitor. A. ARgUMente ClInICe Acestea se referă în primul rând la apariția cu precădere a bolii neoplazice (inclusiv a celei indusă viral) la persoanele cu imunodepresie înnăscută sau dobândită. Dacă până către 1970 asemenea indivizi mureau de timpuriu în urma unor infecții intercurente din ce în ce mai greu de stăpânit cu antibiotice, în ultimii 40 de ani practica unor transplante ce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asemenea indivizi mureau de timpuriu în urma unor infecții intercurente din ce în ce mai greu de stăpânit cu antibiotice, în ultimii 40 de ani practica unor transplante ce a necesitat învingerea histoincompatibilității cu ajutorul unor droguri imunosupresive a dus la o creștere alarmantă a bolii neoplazice. Devenise clar că oamenii imunodepresați erau net mai susceptibili la anumite tipuri de cancer, comparativ cu incidența acelorași afecțiuni în populația generală. (I. Penn, 1988). Mii de pacienți purtători de organe transplantate au dezvoltat o largă varietate de tumori solide
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
incidența acelorași afecțiuni în populația generală. (I. Penn, 1988). Mii de pacienți purtători de organe transplantate au dezvoltat o largă varietate de tumori solide și malignități de tip hematologic. S-a dovedit după 1985, prin analiza markerilor genetici, că celulele neoplazice pot proveni de la donatorul de organ (origine alogenă). Asemenea celule, de obicei insule metastazice, scăpate din detecția de rutină a laboratorului ce deservește clinica de transplant, odată introduse în corpul pacientului-receptor imunodepresat medicamentos se multiplică și se generalizează relativ rapid
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anihilarea genelor RAG1 și RAG2, carcinogenul 3-metilcolantren a provocat apariția de tumori dermice în proporție de 100 %, la șoarecii WT, proporția de tumori apărute a fost de numai cca 20 %, iar aceste tumori au fost provocate de clone de celule neoplazice cu antigenitate scăzută, care au reușit să „păcălească prin discreție“ forțele de apărare ale organismului. Redăm în continuare schema experienței efectuate de V. Shankaran și colaboratorii. În registrul superior, sunt reprezentate cele două categorii de șoareci utilizate în experiment: WT
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]