959 matches
-
anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică factori de creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale, iar postnatal tumoră Wilms (5). 5
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mesenchimului în epiteliu și formarea unităților nefretice în blastemul metanefretic, iar acesta induce ramificarea corectă a mugurelui. Factorii implicați în aceste procese și mecanismele reglatoare încep să fie identificate cu ajutorul tehnicilor moleculare (3, 5, 7, 10). Receptor FGF2 Factor de transcripție Proteoglican extracelular ? Formarea blastemului metanefretic se face sub influența unor gene homeobox (de ex, lim1), care sunt exprimate în mesodermul intermediar și implicate în specificarea și organizarea diferitelor sale segmente, deci în formarea (specificarea) mesonefrosului și blastemului metanefretic; mutația experimentală
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mesonefrosului și blastemului metanefretic; mutația experimentală a genei lim1 la șoarece se însoțește de absența dezvoltării renale și gonadale. Specificarea inițială a blastemului metanefretic este caracterizată prin expresia genei WT1, care codifică (înainte de formarea mugurelui ureteral) un factor de 30 transcripție cu degete de zinc; el va regla activitatea altor gene (PAX2, IGF II, PDGF2). Expresia WT1 se face în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali. Mutația genei WT1 (la șoarecii transgenici knockout) produce alterarea diferențierii metanefrosului și neapariția mugurelui ureteral; alături de factorul de transcripție WT-1, în această etapă sunt sintetizate și syndecanul (un proteoglican de suprafață celulară) și N-CAM (moleculă de adeziune a celulelor neurale). Formarea, creșterea/proliferarea și ramificarea mugurelui ureteral depind de expresia genelor pentru receptorii factorilor de creștere c-ret (produsul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Absența receptorului c-ret la șoarecii transgenici knockout produce agenezie sau disgenezie severă renală. Ligandul receptorului met este factorul de creștere HGF/SH. Un rol important în formarea mugurelui ureteral îl are și gena PAX2, care codifică sinteza unui factor de transcripție, implicat în reglarea altor gene (7). Inducția celulelor stem metanefretice de către mugurele ureteral produce recrutarea și agregarea lor în unități excretorii renale. Inducția mesenchimului metanefretic este permisivă și nu instructivă, deoarece mesonefrosul este predeterminat să formeze numai tubuli renali. Factorii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
reprezentați de proteina wnt-1. Celulele induse ale metanefrosului produc diferiți factori de creștere (GDNF, HGF, EGF, NGF, FGF). în această perioadă de recrutare și agregare a celulelor stem metanefretice acționează și genele PAX-2 și PAX-8, care produc un factor de transcripție important pentru reglarea altor gene implicate în stadiul precoce al tubulogenezei (proliferare rapidă și diferențierea epiteliului renal 8); mutația genei PAX-2 la șoareci inhibă agregarea și conversia epitelială (ulterioară) a mesenchimului. Condensarea sau compactarea celulelor stem metanefretice (a doua etapă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nediferențierea lor (5). Este evident că gena PAX-2 intervine în ambele momente critice ale nefrogenezei, atât în formarea mugurelui ureteral, cât și în conversia mesenchim-epiteliu. În stadiile mai tardive ale diferențierii nefronului și formării glomerulului sunt exprimați alți factori de transcripție; WT-1 și c-myc sunt însă puternic exprimate în cursul formării podocitelor glomerulare; terminarea diferențierii celulelor epiteliale este marcată de represia genei PAX-2 fie de către WT-1, fie de alți factori. în anumite situații se produce o exprimare anormală, crescută, a genei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
producere a mutațiilor somatice secundare. Acest lucru este foarte probabil exact în cazul rinichilor. După Torres (36), existența șirurilor polipirimidinice din gena PKD1 ar determina o instabilitate intrinsecă a genei, favorizând erorile de reparare ale ADN și mutageneza în cursul transcripției. în plus, rinichiul este deosebit de susceptibil la mutații datorită metabolismului său oxidativ înalt. Se pune firesc întrebarea: cum se formează chiștii renali prin mutația genei PKD 2? Gena PKD 2 acționează, prin produsul ei policistina 2 , în aceeași cale de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
autocrin). Acest proces este inhibat in vitro de taxol, un agent care interferează funcția microtubulilor și deci formarea fusului de diviziune 1. Sinteza în exces a factorilor de creștere și receptorilor lor este stimulată de o serie de factori de transcripție 2, precum Pax-2 și WT-1. Ei sunt produși în mod normal de rinichiul fetal, având un rol decisiv în organogeneză, dar la adult ei nu sunt sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
organogeneză, dar la adult ei nu sunt sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1, care foarte probabil vor stimula sinteza factorilor de creștere și deci proliferarea celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal de ARPKD), taxolul produce in vivo inhibarea progresiei chiștilor. 2. Factorii de transcripție sunt substanțe care reglează în mod normal sinteza de proteine. Primul mecanism ar putea interveni pentru chiștii care rămân conectați cu tubul din care provin: cu segmentul aferent, cu cel eferent sau cu ambele segmente. O cantitate din filtratul glomerular
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
contracararea infecțiilor cu bacterii Gram-pozitive și fungi, pe câtă vreme calea Imd activează sinteza AMP în răspunsul la infecțiile cu bacterii Gram-negative. Ambele căi de semnalizare, precum și TLR de la om, declanșează expresia genelor implicate în sistemul imunitar prin activarea unui factor de transcripție din familia NF-kB (Ferrandon și colaboratorii, 2007). Imediat după infecție, calea Toll este activată în hemolimfă de către o cascadă protein-serinică nedescifrată încă, care implică serpina Necrotic și conduce la procesarea lui Späetzle, presupusul ligand a lui Toll. Printr-o asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Späetzle, presupusul ligand a lui Toll. Printr-o asemenea legare Späetzle-Toll se activează o cascadă de semnalizare intracelulară care implică proteinele adaptor dMyD88, Tube și kinaza Pelle, ceea ce conduce la degradarea lui Cactus și la translocarea nucleară a factorilor de transcripție NF-kB-like, Dif și Dorsal. O proteină de recunoaștere a peptidoglicanilor, (PGRP)-SA, care este un factor extracelular de recunoaștere și aparține unei mari familii de proteine, ce se leagă la peptidoglicani, este implicată în activarea căii Toll din răspunsul imun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
încapsularea ciupercilor invazive sau a paraziților. Activarea lui Toll conduce la realizarea unui răspuns imun coordonat în care sunt angajați deopotrivă factori celulari și umorali. La mamifere, căile protein kinazei activate de mitogen (MAPK) și semnalul transductor și activator al transcripției JAK-STAT joacă rol important în activarea răspunsurilor imune. La Drosophila s-au descris mai multe cascade MAPK, care sunt implicate în reglarea expresiei genelor antimicrobiene. Calea JAK-STAT, de la mutanta hoptuml produce un fenotip de tip tumoral malign cu un număr
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
musculițele de fructe și răspunsul imun înnăscut de la mamifere. Cu toate acestea, cele două căi de semnalizare de la drosofila, se pare că nu au în comun componente intermediare. Ele mediază expresia diferențială a genelor codificatoare de AMP prin factori de transcripție distincți asemănători celor de tip NF-kB (Hoffmann și Rechhart, 2002). Cel mai puțin înțeles aspect al imunității insectelor este însă acela al modalității prin care aceasta detectează infecția cu microbi. Injectarea bacteriilor Gram-negative și Gram-pozitive în cavitatea corpului insectei induce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
al mesajului genetic pentru regiunile VK și CK ale catenei ușoare LK, a imunoglobulinei. ARNm a fost extras atât din limfocite embrionare, cât și din celule mielomice (limfocite transformate malign). Marcarea acestui cADN se realizează în însuși procesul de revers transcripție, prin utilizarea deoxiribonucleotidtri-fosfaților marcați cu 32P sau cu timidina tritiată (3H-ti-midina). În revers transcripție s-a folosit ca matriță ARNm integral sau doar un fragment de ARNm (jumătatea 3’ a ARNm) ce poartă mesajul genetic parțial și anume acela pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ARNm a fost extras atât din limfocite embrionare, cât și din celule mielomice (limfocite transformate malign). Marcarea acestui cADN se realizează în însuși procesul de revers transcripție, prin utilizarea deoxiribonucleotidtri-fosfaților marcați cu 32P sau cu timidina tritiată (3H-ti-midina). În revers transcripție s-a folosit ca matriță ARNm integral sau doar un fragment de ARNm (jumătatea 3’ a ARNm) ce poartă mesajul genetic parțial și anume acela pentru regiunea carboxil a catenei Ig. În cazul analizei ADN embrionar, marcajul radioactiv asociat prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiune este codificat de segmentul genic JK. Gena funcțională VK-JK-CK conține un promotor, trei exoni și doi introni. Un intron este interpus între exonii LeK1 și VK1-JK, pe când, cel de al doilea intron este interpus între VK1 - JK și CK. Transcripția genei asamblate LeK1 - VK1 - JK - CK generează un pre-ARNm, căruia i se adaugă post-transcripțional, la capătul 3’-OH o prelungire poli(A), cu rol în stabilizarea sa. Acest pre -ARNm astfel stabilizat este supus prelucrării posttranscripționale prin splicing , în cadrul căruia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta „ pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per pereche de nucleotide, per generație celulară. Aproximativ jumătate dintre celulele rezultate dobândesc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clonală ulterioară și formarea celulelor cu memorie. Astfel, când antigenul este din nou întâlnit, răspunsul secundar este mai rapid și mai viguros decât răspunsul primar, iar anticorpii sunt mai eficienți în legarea antigenului (Kimball, 1994). Capitolul 4 ELEMENTE REGLATOARE ALE TRANSCRIPȚIEI GENELOR IMUNOGLOBULINICE ȘI A GENELOR RECEPTORILOR LIMFOCITELOR T (TCR): PROMOTORI ȘI ENHANCERI Genele pentru imunoglobuline (Ig) și genele pentru receptorii de antigen din celulele T, desemnați TCR, prezintă elemente reglatoare cis activatoare, larg separate în genomul liniei germinale, asemenea elemente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de celulă în care apar rearanjamentele de segmente genice imunoglobulinice, această etapă reprezentând o precerință esențială pentru activitatea transcripțională. Cel de al doilea mecanism depinde de interacțiunea dintre elementele de secvență supuse rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice și factorii de transcripție a căror activitate și disponibilitate sunt reglate diferențiat în cursul maturării celulelor B și T. De regulă, promotorul unei gene eucariote este localizat la capătul 5’ al secvenței sale de nucleotide. Cum în cadrul unei gene funcționale imunoglobulinice, capătul său 5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
leagă un singur factor de transcriere, care are specificitate pentru limfocitele B. Promotorii segmentelor genice V care nu au fost aduse în sfera de influență a enhancer-ului rămân nefuncționali (fig. 4.2). În linia germinală în care nu are loc transcripția genică, segmentele genice deținătoare de informație ereditară pentru sinteza imunoglobulinelor sunt dispuse în ordinea 3’- V-D-J-Sµ -Cµ -Sγ-Cγ-5’ (fig. 4.2). La nivelul acestei secvențe între segmentele genice J și Sµ se află un enhancer. Fiecare dintre segmentele genice V
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]