1,075 matches
-
și miARN care blochează aceste procese (antineoplazici). În fig. 5-20 redăm, după S. Huang și X. He (2011), o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în citoplasmă), în cazul concret al proliferării apoptozei și metastazării celulelor transformate. Interacțiunea dintre anumiți miARn (miR) aberanți și țintele lor genice (sau produșii respectivelor gene) în evoluția cancerului primitiv al ficatului. A. Mecanismele moleculare de control al expresiei unor miARn dereglați în interiorul nucleului. B. Acțiuni ale miARn
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și cel de diferențiere matură (terminală) prin aceea că aceste celule (neoplazice, n.n.) au o origine monoclonală ce pornește din celule stem. Știm de altfel că stem-cells sunt elemente imortalizate în perioada de dinaintea diferențierii terminale sau a dispariției lor prin apoptoză. În cazul în care asupra celulelor stem acționează un agent cancerigen, mai ales chimic sau fizic, acestea rămân „inițiate“ (a se vedea mai departe stadiul de inițiere din dinamica procesului carcinogen), și se acumulează în țesuturi sub forma unor clone
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și colab. (1984), A. Player și colab. (2004) ș.a. Așa cum am arătat anterior, fenomenul inițierii are un impact special pentru cancerizarea ulterioară, atunci când sunt implicate celule stem, care se cumulează în țesuturi și persistă acolo, dovedind o rezistență specială față de apoptoză. Inițierea este, după S. Farber, un fenomen rapid și ireversibil, transmis la celulele fiice. Momentul proliferării celulare este esențial în această etapă: dacă diviziunea celulei se produce înainte ca sistemele de reparare a ADN-ului lezionat să aibă timp să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fie prezent și să acționeze un timp îndelungat (de luni și chiar ani), amploarea rezultatului carcinogen depinzând de concentrația sa în țesutul-țintă. Promoția este un stadiu reversibil. După ce agentul promotor dispare, se produce de obicei o regresie a proliferărilor celulare, apoptoza reintrând în atribuțiile sale fiziologice. De reținut că unii promotori sunt specifici pentru un anumit țesut, în timp ce alții pot fi pluriactivi. C. PROGRESIA, ultimul stadiu al carcinogenezei, se caracterizează prin dobândirea și metastazarea unui anumit fenotip celular neoplazic. Abia în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unii cu rol activator, alții inhibatori. Mai cunoscuți sunt CD94, Ly49 (receptorul clasic pentru celulele prezentatoare de MHCI); KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptors). Celulele țintă (target cells), între care și cele infectate cu virusuri oncogene, sunt împinse către „sinu cidere“ (apoptoză) după ce sunt „bombardate“ cu granule pe care NK le posedă în citoplasma lor, respectiv cu perforine și granzine (proteaze). De notat că acest tip de proteine citolitice (perforinele și granzinele) sunt conținute și de alte limfocite (de pildă limfocitele TCD8
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze (perforine și granzime) nu vor supraviețui. ele vor fi distruse prin apoptoză. (după R.A. Weinberg, A biology of cancer, garland Sci., USA, 2007). Recunoașterea antigenului, fagocitarea și descompunerea sa este o lege generală în apărarea imună împotriva unor agresori cu antigenitate bine marcată (bacterii, virusuri, heterotoxine, țesuturi non-self etc.). În cazul celulelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imună, intervin totdeauna numai în favoarea supraviețuirii organismului, fagocitând „non-selful“, prezentând oligoelementele acestuia limfocitelor helper (a se vedea mai departe), debarasând țesuturile de resturile tisulare inutile. Într-adevăr, acest rol de „gunoier“ este jucat de macrofage și în cazul morții prin apoptoză a unor celule tumorale (fig. 7-10). Este de reținut însă că nu întotdeauna macrofagele apără organismul fagocitând intrușii (bacterii, virusuri, toxine, țesuturi străine) sau de barasându-l de detritusurile inutile. Aceste acțiuni benefice se petrec într-adevăr în anumite condiții și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
poartă și transmit mesaje. Limfocitele T citotoxice (Tc, CTL, CD8+T cells) mai sunt numite și efectoare, deoarece. cu ajutorul unor enzime proteolitice pe care le aruncă asupra celulei victimă (adesea celulă infectată cu virusuri oncogene), o împinge pe aceasta către apoptoză. Limfocitele Tc exprimă pe suprafața lor receptori (în literatura anglofonă T-cells receptors, simbol TCRs), care pot recunoaște: a) o legare specifică a unui antigen peptidic la moleculele MHCI (existente la toate celulele nucleate) și b) o cuplare, de asemenea specifică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dintre macrofage și celulele NK. Se produc cantități mari de IFNg și IL12. Are loc o distrugere masivă a celulelor tumorale (purtătoare de antigene virale oncogene, în cazul nostru). Această dezmembrare a elementelor celulare ale tumorii se face atât prin apoptoză cât și printr-o producție marcată de intermediari reactivi de oxigen și azot. D. ETAPA IV-A A ELIMINĂRII (faza finală) este dominată de cumularea la sediul tumorii solide de oncolitice specifice TCD4+ și TCD8+. Acestea distrug marea majoritate a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fază, celulele tumorale continuă să crească și să se răspândească într-o manieră necontrolabilă care duce la malignitate. Sunt necesare, în continuare, cercetări aprofundate asupra modului în care este declanșat răspunsul imun împotriva celulelor muribunde. Se pare că moartea prin apoptoză a celulelor neoplazice elaborează un răspuns imunogen mai slab în comparație cu cel indus de detritusurile celulelor moarte prin necroză. 7.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate/neoplazice Conceptul de imunoeditare impune o idee de o maximă importanță
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inhibă proliferarea, activarea și diferențierea mai multor tipuri de celule implicate în răspunsul imun înnăscut ori câștigat, între care timocitele, limfocitele T și B, limfocitele NK, monocitele și macrofagele. În plus, aceeași citokină supresoare este capabilă să inducă moartea prin apoptoză a limfocitelor T și B. O acțiune particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de alexină e derivat din grecescul alexo = a apăra. Ca veritabilă armă de apărare, complementul se asociază cu moleculele de anticorpi legate de intrus (bacterie, virus, celulă non-self etc.) și-i perforează membrana. Astfel, agresorul este condus către moarte prin apoptoză. Într-un organism sănătos, celulele normale se protejează de acțiunea nocivă a complementului, prin exprimarea pe suprafața lor a unor factori anticomplement, care sunt niște proteine ce au primit numele de proteine reglatoare ale complementului legat de membrană (mCRP). Cele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
neoplazică se apără împotriva citotoxicității complement dependente, dar acestea nu posedă încă experimentația probantă care să le facă credibile. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.3.4. Interferența cu calea apoptotică În capitolul dedicat apoptozei ca fenomen vital general, am stăruit asupra importanței sale, arătând că sinuciderea programată a unor celule uzate funcțional, ca și reciclarea ulterioară a materiilor prime obținute din dezasamblarea acestora în apoptozomi, joacă un rol esențial pentru bunul mers al economiei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
caspaza 9 (caspază inițiatoare), formează apopto zomul care activează caspaza 3 - „călăul“ propriu-zis al celulei condamnate. La dezmembrarea celulei nervoase condamnate la pieire, mai contribuie și un alt factor, nu intervin caspazele, ci un mecanism bazat pe proteina inductoare de apoptoză, AIF (engl. = Apoptosis Inducing Factor-1), al cărui sediu natural este spațiul dintre cele două membrane care învelesc mitocondria. Rolul AIF este acela de „cuțit molecular“: el facilitează fragmentarea ADN-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
engl. = Apoptosis Inducing Factor-1), al cărui sediu natural este spațiul dintre cele două membrane care învelesc mitocondria. Rolul AIF este acela de „cuțit molecular“: el facilitează fragmentarea ADN-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție prin apoptoză, un rol important îl joacă și proteinele SMAC-DIABLO, care neutralizează proteinele IAP (inhibitoare ale apoptozei). În ce privește strategiile adoptate de celulele canceroase pentru a evita distrucția lor prin apoptoză, acestea sunt probabil de o amețitoare varietate și multe dintre ele încă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
învelesc mitocondria. Rolul AIF este acela de „cuțit molecular“: el facilitează fragmentarea ADN-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție prin apoptoză, un rol important îl joacă și proteinele SMAC-DIABLO, care neutralizează proteinele IAP (inhibitoare ale apoptozei). În ce privește strategiile adoptate de celulele canceroase pentru a evita distrucția lor prin apoptoză, acestea sunt probabil de o amețitoare varietate și multe dintre ele încă nedescoperite. Ne mărginim doar să sistematizăm câteva dintre acestea. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție prin apoptoză, un rol important îl joacă și proteinele SMAC-DIABLO, care neutralizează proteinele IAP (inhibitoare ale apoptozei). În ce privește strategiile adoptate de celulele canceroase pentru a evita distrucția lor prin apoptoză, acestea sunt probabil de o amețitoare varietate și multe dintre ele încă nedescoperite. Ne mărginim doar să sistematizăm câteva dintre acestea. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală A) MODIFICĂRI OPeRAte În StRUCtURA șI SPAȚIAlItAteA MAteRIAlUlUI genetIC
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Se favorizează astfel dezvoltarea și progresia tumorilor. BCL, descoperit într-un limfom folicular, are acțiune antiapoptotică prin blocarea caspazelor 3 și 5. În anumite tumori, unele induse de virusuri oncogene umane (limfomul Burkit ș.a.), se selecționează linii celulare rezistente la apoptoză. Mecanismul acestei rezistențe, vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
FasL. Acesta, absorbit pe receptorii FasR ai limfocitelor, se dovedește a fi mortal pentru acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș al limfocitelor, secretat însă de celulele canceroase, a fost pusă în evidență prin metode histochimice și electrono optice. Reproducem (fig. 7-20) după A. Houston și colab. (2003), realitatea acestui proces. În citoplasmă sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
punctele negre mari) este localizat în melanozomi (corpi citoplasmatici care poartă moleculele de pigment melanic al melanocitelor normale). eliberați în mediul pericelular, melanozomii exprimă fasl, care are abilitatea ca absorbit pe receptorii fasr ai limfocitelor, să inducă moartea acestora prin apoptoză. Activitatea nefastă de ucidere a limfocitelor (cu propria lor armă: FasL) de către celulele canceroase, se observă și în zonele unde se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oamenii sănătoși asemenea vezicule nu sunt detectabile. În concluzie, trebuie să reținem că în numeroase cazuri, celulele tumorale nu utilizează doar strategia camuflajului, ci și atacul direct, adesea nimicitor, asupra imunocitelor. Nu este vorba doar de folosirea unor blocanți ai apoptozei, ci și de împingerea limfocitelor la sinucidere prin folosirea chiar a armelor acestora (FasL). 7.5.3.5. Protecția adaptativă față de limfocitele killer Tactica evaziunii prin supresia expresiei MHC clasa I-a, considerată de către imunooncologi drept „foarte ingenioasă“, nu reușește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un virus parțial dublu catenar încadrat taxonomic în familia Hepadnaviridae. El este asociat frecvent cu infecții cronice progresive, cu ciroză și carcinom primitiv hepatic. Nu se cunoaște precis mecanismul carcinogenezei VHB, însă studii recente au evidențiat hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei hepatocitelor infectate. Peptidele virale codificate de genele preS2 și X sunt implicate în procesul neoplazic. VHB reprezintă o problema majoră de sănătate publică la nivel mondial. Se estimează că mai mult de 350 de milioane de oameni sunt purtători cronici
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu activarea transcrierii în trans. Genomul VHB conține doi transactivatori. Gena VHB X codifică o proteină de 17 kDa, care este un puternic transactivator al unei serii de promotori celulari, inclusiv a unora care reglementează proliferarea și diferențierea celulelor și apoptoza. Una dintre proteinele de creștere a cărei funcție este afectată de respectiva proteină HB X este cea codificată de gena supresoare tumorală P53. Cum se știe, gena P53 și produsul său proteinic (p53) joacă un rol esențial în multiplicarea celulară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și produsul său proteinic (p53) joacă un rol esențial în multiplicarea celulară. Reamintim aceste funcții: a) stimulează transcripția ADN în celula normală; b) intervenție salutară în mecanismele de reparare a ADN-ului alterat prin evenimente de tip mutațional; c) promovarea apoptozei; d) proteina nucleară codificată de gena P53 modulează transcripția unui număr de gene care se leagă de secvențe ADN specifice și de alți factori celulari cum ar fi MDM2, TBP și WT-1. Toate aceste procese fiziologice proprii sunt profund tulburate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]