1,232 matches
-
diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă nivele normale de molecule MHC clasa I pe suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze (perforine și granzime) nu vor supraviețui. ele vor fi distruse prin apoptoză. (după R.A. Weinberg, A biology of cancer, garland Sci., USA, 2007). Recunoașterea antigenului, fagocitarea și descompunerea sa este o lege
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
constată că anumite tumori aflate în zone inaccesibile elementelor sistemului imun (creier, de pildă) se dezvoltă aberant fără niciun fel de cenzură din partea acestuia. 7.5.1.2. Rata rapidă de multiplicare și imunoselecția tumorală Este bine cunoscut că celulele canceroase se multiplică mult mai rapid, comparativ cu cele normale. Acestea din urmă trebuie să treacă prin „vămile“ punctelor de control, să întârzie suferind reparații ale ADN-ului alterat etc., în timp ce celulele tumorale sunt libere să se multiplice fără prea mari
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
configurație spațială modificată, care servesc aceluiași scop de camuflare. Acest comportament, care constă în „tunsul“ antigenelor de suprafață se aseamănă, cum am spus, cu cel al infractorilor urmăriți de poliție. Unii autori au scris despre o veritabilă „inteligență“ a celulelor canceroase (A. Sogn, 1998). Într-adevăr, acestea sunt capabile să sesizeze pericolul, astfel că își retrag temporar antigenele de suprafață, pentru ca, după ce concentrația locală de limfocite a scăzut, respectivele antigene virale (parte induse de virusurile oncogene) să fie din nou expuse
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele neoplazice/canceroase secretă chemokina CCl22 (punctele negre) care, atât la suprafața tumorii, cât și mediul peritumoral cuplează receptorul chemokinei CCR4. Astfel, limfocitele tregS acoperă cu o manta tumora, ascunzând-o limfocitelor efectoare th și tc care, „păcălite“, trec prin zonă fără să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sinteza de integritate. Citokinele care depresează sistemul imunitar, și pe care celulele cancerizate le secretă reușind adesea să oprească atacul imunocitelor asupra lor, sunt: l TGF-b (sin. Cachexin) este unul dintre cei mai puternici imunosupresori naturali care favorizează dezvoltarea bolii canceroase. Așa cum arată o serie de autori (G.E. Ranges și colab. 1987; B. Pasche, 2001; T. Tado și colab. 2001 ș.a.), TGF-b inhibă proliferarea, activarea și diferențierea mai multor tipuri de celule implicate în răspunsul imun înnăscut ori câștigat, între care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anumite tumori (inclusiv unele induse viral), are efecte similare, dar nu identice (a se vedea tabelul 7-1) cu TGF-b. IL-10 inhibă producția de citokine a macrofagelor și reduce sinteza IL2 în limfocite. Este, deci, o citokină care favorizează expansiunea celulelor canceroase. VEGF-citokină este produsă și de multe tipuri de tumori, la om și la alte mamifere. Printre acțiunile cu efect depresor asupra răspunsului imun induse de VEGF cităm: inhibarea diferențierii celulelor CD34+ în celule dendritice „profesionale“, cum se exprimă oncoimunologii de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au fost găsite prezente, în cantități semnificativ mărite, în mai multe tipuri de cancer. Explicația ar fi că celulele neoplazice „au învățat“ să folosească inhibitorii pentru complement, în acțiunea lor de a se sustrage atacului acestuia. Cu alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au avut de-a face cu alexina și, pe parcursul mai multor generații celulare, au selecționat variante de celule neoplazice rezistente. Respectivele variante
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele neoplazice „au învățat“ să folosească inhibitorii pentru complement, în acțiunea lor de a se sustrage atacului acestuia. Cu alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au avut de-a face cu alexina și, pe parcursul mai multor generații celulare, au selecționat variante de celule neoplazice rezistente. Respectivele variante au devenit abile să fabrice și să exprime la suprafața lor una sau mai multe proteine mCRP. Un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de „cuțit molecular“: el facilitează fragmentarea ADN-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție prin apoptoză, un rol important îl joacă și proteinele SMAC-DIABLO, care neutralizează proteinele IAP (inhibitoare ale apoptozei). În ce privește strategiile adoptate de celulele canceroase pentru a evita distrucția lor prin apoptoză, acestea sunt probabil de o amețitoare varietate și multe dintre ele încă nedescoperite. Ne mărginim doar să sistematizăm câteva dintre acestea. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală A) MODIFICĂRI
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceasta, p53 activează direct caspazele 8 și 6. (Ding și colab., 1998; MacLachlon și El-Deiry, 2002, citați de Pompilia Petruța Apostol și colab., 2009). Este evident că mutații ale genei care codifică proteina 53 anulează aceste efecte proapoptotice, protejând celulele canceroase. Asemenea mutații au fost semnalate la 40 % din cazurile de cancere de colon, plămân, prostată și sân. În aceste studii au fost stabiliți și codonii implicați. În plus, mutațiile apărute în materialul genetic au scăzut eficiența unor citostatice (de exemplu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de virusuri oncogene umane (limfomul Burkit ș.a.), se selecționează linii celulare rezistente la apoptoză. Mecanismul acestei rezistențe, vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii voite“ a celulelor cancerizate față de ordinul „sinucide-te“ dat de limfocite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fabrica ele înșile „arma“ pe care o folosesc apărătorii-limfocite. Adică exact ligandul FasL. Acesta, absorbit pe receptorii FasR ai limfocitelor, se dovedește a fi mortal pentru acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș al limfocitelor, secretat însă de celulele canceroase, a fost pusă în evidență prin metode histochimice și electrono optice. Reproducem (fig
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș al limfocitelor, secretat însă de celulele canceroase, a fost pusă în evidență prin metode histochimice și electrono optice. Reproducem (fig. 7-20) după A. Houston și colab. (2003), realitatea acestui proces. În citoplasmă sunt prezentate o mulțime de vezicule încărcate cu fasl, care au cuplat respectivii anticorpi. b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
melanic al melanocitelor normale). eliberați în mediul pericelular, melanozomii exprimă fasl, care are abilitatea ca absorbit pe receptorii fasr ai limfocitelor, să inducă moartea acestora prin apoptoză. Activitatea nefastă de ucidere a limfocitelor (cu propria lor armă: FasL) de către celulele canceroase, se observă și în zonele unde se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu propria lor armă: FasL) de către celulele canceroase, se observă și în zonele unde se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în cantități suficiente pentru a-i ucide pe apărătorii organismului. În unele cazuri, celulele canceroase poartă FasL în niște microvezicule membranoase (cu rol de protector) atașate la membrana lor. Este cazul unor carcinoame orale. La acești bolnavi, respectivele vezicule cu conținut FasL au fost izolate și în sângele circulant. Una din dovezile că acest FasL
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rol de protector) atașate la membrana lor. Este cazul unor carcinoame orale. La acești bolnavi, respectivele vezicule cu conținut FasL au fost izolate și în sângele circulant. Una din dovezile că acest FasL ambalat în vezicule este secretat de celulele canceroase, este aceea că bolnavii au în serul lor cantități apreciabile de vezicule cu FasL, în timp ce la oamenii sănătoși asemenea vezicule nu sunt detectabile. În concluzie, trebuie să reținem că în numeroase cazuri, celulele tumorale nu utilizează doar strategia camuflajului, ci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
structurii antigenului pentru a-l ataca și anihila. În războiul dintre limfocitele NK și celulele cancerizate, acestea din urmă și-au adaptat noi tehnici de anihilare a atacului NK. Vom înțelege în ce constă această nouă tehnică adaptativă a celulelor canceroase, dacă vom lua în considerare că: a) limfocitele NK posedă pe suprafața lor un receptor care a primit numele de KIR (de la Killer Inhibitory Receptor). Cum arată și numele, activarea acestui receptor duce la oprirea acțiunii distructive a limfocitului K
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
malignitatea să se manifeste. Retrovirusurile pot juca un rol în aceste procese cu o serie de mecanisme diferite, unele directe, unele indirecte. 8.1.5.2.1. Oncogeneza directă Acțiunile direct oncogene ale retrovirusurilor sunt acelea în care precursorul celulelor canceroase este infectat cu virusul care se integrează în ADN-ul gazdă. De obicei, genomul viral persistă și poate fi detectat cu ușurință în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
notat că ADN de Papilloma virus a fost depistat atât în țesutul cervixului normal, cât și în cel transformat. Diferența este, însă, grăitoare: în biopsiile de la femeile fără neoplazie de cervix, portajul era de 10-13 %, în timp ce la femeile cu neoplazie canceroasă, același indice era de peste 90%. Varietatea tipurilor de HPV izolate în diferite țări, după 1983, este uluitoare: peste 100. Au fost, însă, discriminate 15 dintre ele, considerate a fi „de risc major“ în etiopatogenia cancerelor de col uterin, anal și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dezvoltarea unor strategii preventive. Caracteristicile structurale al acestor virusuri au încurajat realizarea de particule asemănătoare virusului, constituite fie din proteine structurale 1.1 și 1.2, ori exclusiv L1. Teoretic, aceste vaccinuri ar putea contribui la o reducere a încărcăturii canceroase, dacă sunt aplicate la nivel mondial. În afară de încercările de a dezvolta vaccinuri preventive, eforturile sunt, de asemenea, să se dezvolte vaccinuri terapeutice pe baza unor preparate proteice E6 sau E7 modificate, sau pe exprimarea particulelor himerice care exprimă epitopi antigenici
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
linii celulare au fost inițiate din celule infectate persistent cu HHV-(Primary Effusion Lymphoma) obținute de la bolnavi. Relații virus-celulă gazdă: tipuri de infecție a celulelor cu HHV-8 și legătura cu procesul de oncogeneză În general, un lucru e clar: transformarea canceroasă a celulelor este urmarea acțiunii pe care anumite proteine codate de genele virusului HHV-8 o exercită asupra mecanismelor de reproducere celulară. Mai exact, este vorba de acțiunea de tulburare a proteinelor reglatoare ale ciclului de multiplicare cum sunt p.rb
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteine fabricate sub comanda Este vorba de orfK1/Vip exprimată în limfocitele B, orf 50/rtA, ambele inhibatoare ale p.53 ș.a. d) stimularea angiogenezei În procesele neoplazice, stimularea apariției de noi vase de sânge care să hrănească țesuturile transformate canceros este o operă nefastă. Ideal ar fi tocmai contrariul: anemierea din ce în ce mai severă a acelor zone, acțiune care în final s-ar însoții de mortificarea lor prin lipsa de aport nutritiv. Marea majoritate a virusurilor oncogene acționează prin stimularea proceselor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]