1,540 matches
-
de pildă scrierea greșită a unei litere a cărei frecvență de apariție este apreciată a nu fi inițial foarte mare: una la 107 litere. Acest număr mic de mutații spontane (1 la 10 milioane de acțiuni replicative ale ADN-ului celular) apare ca insuficient pentru a explica dezvoltarea unei neoplazii în cursul vieții organismului. Dacă ne gândim însă la mărimea genomului uman (-3x109 baze), s-ar putea ajunge aproximativ la 300 de erori per celulă și diviziune celulară. Se estimează că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai inteligibilă de către cititori problematica legată de lezarea ADN, în cele ce urmează vom dezvolta următoarele aspecte: a) mecanismele replicării normale a ADN și verificare a citirii (proofreading); b) erorile din procesul de replicare al ADN. Diversitatea leziunilor ADN-ului celular; c) relația dintre leziunile ADN și punctele de control (check-points) ale ciclului de multiplicare celulară; d) metodologii naturale de reparare a defectelor și leziunilor ADN. 3.1.4. Mecanismele replicării normale a ADN și verificarea citirii (proof-reading) Din punct de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1988, analiza genomului HSV-2 a pus în evidență existența a două regiuni distincte, corelate cu transformarea morfologică celulară. Ele au fost denumite mtrII și mtrIII. Prima (mtrII) are abilitatea de a induce mutații sau translocații în secvențele nucleotidice ale ADN celular, iar mtrIII (conținut în fragmentul BglIIC din genomul virusului herpetic de tip 2) induce un proces de transformare multistadială a fibroblastelor primare de hamster.43 Fiind vorba de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale genomului herpes viral care determină transformarea canceroasă a celulelor infectate ci și procesele enzimatice care îl declanșează și au ca urmare alterarea morfo funcțională a ADN-ului celular, nu putem să nu remarcăm contribuțiile științifice de excepție în acest domeniu ale profesoarei dr. Laure Aurelian de la Medical School a Universității Maryland (SUA). După 1988, rolul carcinogen al virusurilor Papilloma (HPV) a devenit tot mai evident. Dacă ne referim
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru ADN HPV. Rezultatele obținute au indicat faptul că infecția cu HPV poate fi asociată cu unele carcinoame de laringe. Asocierea pozitivă a fost crescută atunci când a fost utilizată o metodă de îmbogățire a celulelor epiteliale cu celule din probe (celulare) proaspete de tumoră. Toate frotiurile de celule tumorale îmbogă țite testate pentru decelarea de ADN HPV au fost pozitive nu numai în PCR, ci și prin hibridare in situ (ISH). Investigate prin PCR, diferitele pasaje ale liniilor celulare de tumori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Excision Repair) remediază leziuni voluminoase, care distorsionează dublul helix. Alegerea între reparația în fragmente lungi (BER) și scurte (NER) nu este încă lămurită. Se consideră că factori variați au influență în această decizie, care include tipul de leziune, stadiul ciclului celular și al replicării ADN, dacă celula este terminal diferențiată sau în diviziune activă. Unele leziuni, ca de pildă situri AP oxidate sau reduse, sunt rezistente la activitatea pol β liazei. ADN trebuie astfel să fie procesat prin reparația de fragmente
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
blochează apop toza) acționează direct în favoarea creșterii și diferențierii, apoptoza, această sinu cidere celulară altruistă care, înșelător, ne apare ca un proces negativ, distructiv, 4. Apoptoza acționează și ea, indirect dar absolut necesar în opera de eliminare a acelor elemente celulare devenite inutile la un moment dat și a căror persistență ar perturba grav desfășurarea firească, dinamică, a vieții. Marele număr de celule care sunt eliminate prin apoptoză este impresionant, în procesul de dezvoltare normală a sistemului nervos la vertebrate: 85
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
scurtării treptate a telomerelor, care duce la realizarea a ceea ce numim limita lui Leonard Hayflick (a se revedea pag. 187). ADN-ului, scurtarea telomerelor cu fiecare replicare a ADN sau datorită mutației genei RAS, ajung prin intermediul unor proteine-mesager la frânele celulare p.53 și RB, care inhibă ciclul celular, fără însă să oprească total desfășurarea unor procese metabolice. În cazul leziunilor ADN (stânga), factorul de transcripție TBX2 interacționând cu proteina 14ARF, sechestrează proteina Mdm2. Consecința este că degradarea p.53 nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de senescență celulară (apare vizibilă acea limită de supraviețuire descrisă în 1961 de Leonard Hayfick). Ca și apoptoza, senescența replicativă este strict controlată genic. Leziunile ADN-ului, scurtarea telomerelor sau activarea protooncogenei RAS, au practic același efect final: activarea frânelor celulare p.53 și p.RB (fig. 4-5). c) NecRoza însoțită obligatoriu de moartea rapidă a celulelor implicate, prezintă o serie de deosebiri morfologice nete față de apoptoză. Astfel: celulele care mor prin necroză (moarte celulară accidentală, dezordonată și deci neprogramată genetic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul a integrat protooncogenele celulare în propria-i structură, apoi, infectând alte celule, a putut să le transmită mai departe nu numai în cadrul propriei specii ci și la alte specii (cum bine se vede în tabelul 5-1, unde o largă serie de v-Onc de la diferite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare. Per se, ele nu sunt carcinogene (transformante) decât după ce au fost fie capturate și modificate de un retrovirus, fie au suferit modificări cantitative sau calitative în urma acțiunii unor alți factori. O schemă a sistemelor de transducere a semna lelor celulare - operație efectuată de proteine codificate de diferite protooncogene, ne este oferită de însuși Michael J. Bishop în prezentarea lucrărilor sale la recepția premiilor Nobel, Stockholm, 1989 (fig. 5-7). b) Oncogenele celulare (c-Onc) sunt gene care provin din protooncogene modificate fie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcinogenezei în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare canceroase inițiate dintr-un carcinom colorectal, adaosul în mediul de cultură al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
milioane de ani structura și specificul funcțional al diferitelor pro- și eucariote. Relativ recent (2007-2008), au putut fi inventariați zeci de miARN care intervin în expresia celulelor multipotente ale stromei mezenchimale (stem) cu rol în embriogeneză și în diferite „destine“ celulare care se realizează în viața de după naștere (procese de diferențiere).40 5.3.4. Biogeneza și modul de acțiune al miARn 5.3.4.1. Biogeneza MICRoARn (MIARn) ARe Două oRIGInI: a) Circa 25 % dintre miARN provin din intronii unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de numai 22 nucleotide), gata de acțiune. Toate aceste evenimente sunt sche ma tizate în fig. 5-18. 5.3.4.2. Modul de acțiune al miARn Este necesar dintru început să discernem despre ce fel de miARN vorbim: despre cel celular, sau despre cel viral? A. MICRoARn-ul CelulAR Acesta are, așa cum am mai arătat, un rol esențial în reglarea post-transcripțională. În mod normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceste evenimente sunt sche ma tizate în fig. 5-18. 5.3.4.2. Modul de acțiune al miARn Este necesar dintru început să discernem despre ce fel de miARN vorbim: despre cel celular, sau despre cel viral? A. MICRoARn-ul CelulAR Acesta are, așa cum am mai arătat, un rol esențial în reglarea post-transcripțională. În mod normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit. Aceasta înseamnă că diferiții miARN vor ataca și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
A. În dinamica procesului infecțios există acțiuni reciproce ale miARN-urilor celular și viral. Cu alte cuvinte, nu trebuie să se creadă că doar miARN-ul viral „atacă“ obiective din componența celulei victimă ci și reciproca e posibilă: miARN-ul celular poate influența ciclul de multiplicare al virusului agresor prin „țintirea“ miARN-urilor virale. Un singur exemplu: miARN celulare 28, 125 b, 150, 223 și 382 atacă și pot schimba specificul de multiplicare al virusului HIV-1, contribuind la starea sa de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecția cu SV40. La oncoARN virusuri, prezența și rolul miARN au fost studiate temeinic până în prezent doar la infecția cu HTVL-1 (virusul leucemiei „japoneze“ cu limfocite T). Concluziile generate de aceste aserțiuni sunt: a) Integrarea virusurilor modulează activitatea miARN-urilor celulare și a genelor care codifică miARN-urile celulare. Se estimează că mulți miARN favorabili transformării canceroase sunt activați de integrarea virală în vecinătatea genelor care-i codifică. Integrarea virusului hepatitei B este urmată mai frecvent de apariția hepatocarcinoamelor, atunci când respectiva
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este vorba de un mecanism de apărarea celulară, ci de favorizarea persistenței virusului în celulă. Blocarea miARN se produce la nivelul unui „anumit pas“ al biosintezei miARN. Unele dintre „deranjamentele“ pe care unele virusuri le produc în structura miARN-urilor celulare, duc la carcinogeneză (M. S. Kumar și colab., 2007).64 d) Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și epigenetic care s-au produs și s-au perpetuat în interiorul clonei respective. Este meritul lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au emis ipoteza după care factorii carcinogeni acționează asupra ADN-ului celular. Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cutanate la șoarecii de laborator, la care s-au aplicat badijonări repetate cu ulei de croton și cu o singură badijonare ulterioară cu un carcinogen chimic recunoscut. S-a constatat ulterior că substanțele promotoare nu interacționează direct cu ADN-ul celular, ci pregătesc terenul pentru o acțiune mai eficientă a carcinogenului. Acești produși nu sunt deci capabili de a produce vreun efect înainte de a intra în circuitul metabolic și a fi astfel activați. Acțiunea lor se manifestă prin: a) stimularea proliferării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
experimental. Reiese că factorii promotori contribuie la creșterea alterării expresiei genetice, cauzează modificări ale controlului creșterii celulare. Pe de altă parte, așa cum au arătat în 2001 J.B. Gutierrez și A.L. Salsamendi, unii promotori pot să lezeze indirect ADN-ul celular, prin procese de oxidare. S-a crezut multă vreme că promoția este asociată exclusiv unor fenomene epigenetice și că în acest proces nu este implicat aparatul genetic al celulei. S-a scris, în schimb, despre implicarea unor dezordini la nivelul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Cu alte cuvinte, se integra substanțial și se informa celula despre toate evenimentele metabolice care se petrec în „lumea celulelor congenere“, atât a celulelor cu care se învecinează cât și a unor grupuri celulare mai îndepărtate. Ca „ochi și urechi“ celulare, integrinele leucocitare culeg și informează limfocitele circulante despre starea celulelor fixe sau mobile cu care intră în contact. Evident, integrinele, atât cele exprimate ca receptori pe suprafața limfocitelor migratoare cât și cele exprimate pe suprafața celulelor endoteliului venular („căngile“ cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unele care favorizează apărarea imună, altele care, dimpotrivă, participă la instalarea unei depresii imunitare (A. C. Joneway și colab., 2005). Din prima categorie fac parte: l IL-1 (Interleukina 1), care activează limfocitele și endoteliul vascular; l IL-2 activează răspunsul imun mediat celular. S-a demonstrat că acei pacienți care posedă un nivel corespunzător de interleukină 2, beneficiind de un răspuns imun relativ eficient, au un prognostic mai bun decât cei la care nivelul acestei citokine e scăzut. TNF-α (Tumor Necrosis Factor α
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
3 și 7. Se favorizează astfel dezvoltarea și progresia tumorilor. BCL, descoperit într-un limfom folicular, are acțiune antiapoptotică prin blocarea caspazelor 3 și 5. În anumite tumori, unele induse de virusuri oncogene umane (limfomul Burkit ș.a.), se selecționează linii celulare rezistente la apoptoză. Mecanismul acestei rezistențe, vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]