1,678 matches
-
Atât trombmodulinul cât și TFP1 prezintă modificări mai puțin importante decât ale celorlalți factori protrombotici menționați (133), dar corelează semnificativ cu HbA1c, chiar în cazurile de diabet aflate în stadiile precoce de exprimare (IGT-IFG). Această ultimă constatare sugerează că disfuncția endoteliala poate apărea foarte precoce în cursul diabetogenezei (133). In conditii fiziologice, efectele insulinei pe celulele hematopoetice sunt reprezentate de: - creșterea deformabilității membranei eritrocitare, permițând astfel trecerea eritrocitelor prin patul capilar; - la nivelul endoteliului vascular crește producția de NO și prostaciclină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
PGE2); - insulină are efecte antiinflamatorii, la nivelul monocitelor fiind identificați receptori pentru insulină. Insulinorezistența, întâlnită la majoritatea persoanelor cu T2DM, este caracterizată prin alterări multiple metabolice și celulare, hiperinsulinemia exercitând efecte pe secreția de neuropeptide, pe celulele musculare netede, celulele endoteliale, eritrocite, plachetele sangvine și leucocite. Eritrocite În reglarea eritropoiezei la om intervin variate citokine și factori de creștere, rolul cel mai important fiind atribuit eritropoietinei, hormon esențial pentru supraviețuirea și diferențierea precursorilor eritrocitari. Alți factori de creștere, incluzând insulină, au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
considerat un puternic predictor independent al evenimentelor cardiovasculare acute majore, putând explică, în parte, rata crescută a evenimentelor cardiovasculare ce apar la pacienții cu sindrom de insulinorezistența. S-a constatat că hematocritul crescut exercita un efect negativ puternic asupra funcției endoteliale a arteriolelor de rezistență din mușchii scheletici, probabil prin scăderea biodisponibilității de NO (159). O relație interesantă între metabolismul fierului și diabet a fost făcută de Fernandez-Real și col. (57) care consideră că excesul de fier poate contribui la amplificarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
în modularea diferitelor etape ce intervin în leziunile inflamatorii perivasculare. Într-adevăr, s-a constatat că în T2DM flebotomia ameliorează funcția β-celulară și scade concentrația plasmatica a glucozei, trigliceridelor, colesterolului și a ApoB (20). Încărcarea cu fier poate produce disfuncție endoteliala, în timp ce administrarea deferoxaminei ameliorează disfuncția endotelilă la pacienții cu boala ischemica coronariana (57). În fine, scăderea acidului sialic eritrocitar crește agregarea eritrocitară (185) în timp ce creșterea să plasmatica în diabet, corelează cu mortalitatea cronică, așa cum am demonstrat-o în lucrări mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
proagreganți includ trombina, colagenul, epinefrinele (de origine extraplachetară) și agenți că ADP-ul (ce este secretat și stocat în granulele intracelulare plachetare) și TxA2, secretat de plachetele activate. Dintre factorii antiagreganți cei mai studiați sunt prostaciclina (PGI2) și factorul relaxant endotelial, azotul nitric (NO). Aceștia sunt eliberați de către endoteliul vascular intact și antagonizează factorii proagreganți, împiedicând formarea trombilor în segmentele sănătoase ale vaselor sangvine.(11, 51, 223, 224, 228) În anumite boli, cum ar fi diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, ateroscleroza, bolile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a activității plachetare, cu accentuarea tendinței la tromboza. Hiperactivitatea plachetară nu se datoreaza numai activității procoagulante, ci și pierderii capacității de a controla mecanismele antiagregante, ca urmare a rezistenței la activitatea inhibitorie a insulinei, asociată cu un defect în producția endoteliala a celor doi antiagreganți majori, NO și PGI2. Anomaliile pot apărea la nivelul tuturor mecanismelor de reglare ale activității plachetare, implicând interacțiunile plachete/agoniști plachetari, plachete/pereți vasculari, plachete/plachete, plachete/proteine coagulante și secreția plachetară. La persoanele cu diabet
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
Anomaliile pot apărea la nivelul tuturor mecanismelor de reglare ale activității plachetare, implicând interacțiunile plachete/agoniști plachetari, plachete/pereți vasculari, plachete/plachete, plachete/proteine coagulante și secreția plachetară. La persoanele cu diabet zaharat s-a observat o scădere a sintezei endoteliale și eliberării de PGI2 și NO, ce are ca efect creșterea activității plachetare și a răspunsului la proagreganți. Totodată, plachetele pacienților cu T2DM au o sensibilitate scăzută la acțiunea PGI2 și NO (161, 233). Mecanismele responsabile pentru scăderea sensibilității plachetelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
anomalii se datoreaza hipersensibilității plachetelor la factorii proagreganți și contribuie la accelerarea aterosclerozei, prin creșterea activității plachetare la nivelul leziunilor vasculare. Aceste modificări conduc la o stimulare anormală a AMPc de către PGI2 și NO. Disfuncția plachetară, asociată cu scăderea producției endoteliale de PGI2 și NO amplifica riscul de apariție a bolilor cardio-vasculare la pacienții cu T2DM. Reacția proinflamatorie: deducții terapeutice Descifrarea mecanismelor de apariție a unora dintre modificările care fac legătura între tulburările inițiale (primare) din diabetul zaharat și complicațiile cronice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a heparinei distinct de regiunea obligatorie pentru lipoliză (12, 33, 43). Enzima, secretată de celule sub forma unor vezicule provenite din aparatul Golgi, este transportată în spațiul subendotelial (printr-un mecanism necunoscut), unde se atașează de heparan-sulfatul de pe suprafața celulelor endoteliale (fig.24). De la acest nivel, prin difuziune laterală, LPL este transferată pe fața luminală a endoteliului, fiind în interacțiune electrostatică cu acesta prin intermediul polizaharidelor membranare. Condiția esențială pentru inițierea lipolizei este atașarea enzimei de membrana plasmatică endotelială (60). În plasmă
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de pe suprafața celulelor endoteliale (fig.24). De la acest nivel, prin difuziune laterală, LPL este transferată pe fața luminală a endoteliului, fiind în interacțiune electrostatică cu acesta prin intermediul polizaharidelor membranare. Condiția esențială pentru inițierea lipolizei este atașarea enzimei de membrana plasmatică endotelială (60). În plasmă, LPL hidrolizează triacilglicerolul conținut în lipoproteine, în special din chilomicroni și VLDL (very low density lipoprotein), rata hidrolizei fiind direct proporțională cu mărimea particulelor lipoproteice. Obișnuit, rata hidrolizei chilomicronilor este de două ori mai mare decât a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
tisulare sunt crescute în condiții de stres oxidativ. Taurina inhibă fosforilarea proteinelor și limitează efectele nocive ale hiperactivării PKC induse de glucoză, mai ales în țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la om că taurina previne apoptoza, are rol în apărarea antioxidantă și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la om că taurina previne apoptoza, are rol în apărarea antioxidantă și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea influxului prin membrana plasmatică. Consecutiv, este inhibată fosforilarea proteică catalizată de PKC calciu dependente. Studii efectuate pe șobolani cu diabet streptozocinic conferă taurinei o serie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
fructozei probabil prin refacerea glutationului redus și a superoxid dismutazei (14). Este cunoscut faptul că sinteza monoxidului de azot (NO) este catalizată enzimatic de NO sintetază (NOS), o enzimă NADPH dependentă, iar formele constitutive ale acesteia (cNOS), exprimate la nivel endotelial (eNOS) și neuronal (nNOS), sunt reglate posttranslațional prin sistemul proteinkinazelor, în special complexul calciu-calmodulină și PKC (14). Deoarece activarea căii poliol în condiții de hiperglicemie cronică determină atât alterarea sistemului redox NAD/NADP cât și a metabolismului calciului și a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
chelator recunoscut al NO (14). Astfel, scăderea producției de NO în diabet, secundară activării căii poliol contribuie la scăderea vitezei de conducere nervoase prin diminuarea fluxului sanguin la nivelul vasa nervosum consecutiv creșterii tonusului simpatic vascular și alterării sintezei locale endoteliale și la nivel de mușchi neted vascular. Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ, inclusiv în neuropatia diabetică (14, 22). Influențarea acesteia de către calea poliol activată în condiții de hipeglicemie cronică pare posibilă dar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
număr mare de celule, incluzând: endoteliul, celulele musculare netede, podocitele, fibroblaștii, celulele mezangiale, mecrogliile și astrocitul. Receptorii din a doua categorie aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de „scavanger” și semnalizare intercelulară. Cel mai bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
reacționează cu oxidul nitric formând peroxinitritul ce se poate descompune la radical hidroxil. Radicalul peroxid poate substitui hidrogenul din lipide generând hidroperoxizi lipidici și radicali alchil care permit propagarea reacției. Hidroperoxizii au multiple efecte nocive: efect toxic direct pe celula endotelială; descompunere la radical hidroxil; reacție cu metalele tranziționale formând aldehide stabile, cum este malon dialdehida (MDA), care lezează membranele celulare prin formarea de legături încrucișate cu proteinele membranare și de diferiți produși finali toxici. Există studii pe animale care arată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
lor agresiune oxidativă; costul mare al metodei; semnificația farmacologică a problemei. Producția de NO pare să fie scăzută în diabetul zaharat, lucru dovedit de studii in vitro pe animale. S-a demonstrat că glucoza reduce activitatea NO sintetazei în celulele endoteliale (14). S-a sugerat că reducerea indusă de hiperglicemie a activității Na-K ATP-azei este un factor ce contribuie la apariția complicațiilor micro și macroangiopatice și că aceasta poate fi complet contracarată prin L-arginină sau nitropusiat de sodiu, arătând că
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
este atestată și de o serie de studii farmacologice cu inhibitori nespecifici de PKC (compuși stauroporin like). Există o serie de studii care atestă că antioxidanți cum sunt vitamina E pot inhiba activarea PKC DAG dependentă în culturi de celule endoteliale expuse la concentrații mari de glucoză (14). Se pare că efectul este indirect, prin scăderea nivelelor DAG, deoarece adausul de vitamină E la izoformele α sau β ale PKC in vitro nu a avut efect inhibitor (14). Este posibil ca
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cu pacienții nediabetici. De asemenea, pacienții cu retinopatie diabetică rapid progresivă prezintă concentrații mari ale IGF1 în vitros. Receptorii IGF1 au fost identificați la om în stratul receptor (celulele pigmentare) și stratul neuronal retinian. Studii efectuate pe culturi de celule endoteliale și pericite obținute din retina bovinelor au identificat prezența receptorilor IGF1 și o creștere de circa 5 ori a captării timidinei în ADN după stimulare cu IGF1. Se pare că IGF1 provine majoritar din plasmă decât din sinteză in situ
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la nivel renal, IGF1 este sintetizat de celulele principale ale tubului colector și de celulele mezangiale glomerulare (14). Receptorii IGF1 sunt localizați în special la nivelul celulelor mezangiale glomerulare, epiteliale parietale și viscerale și în culturi de celule mezangiale. Celulele endoteliale renale în cultură nu sintetizează IGF1 dar posedă receptori IGF1 cu afinitate înaltă. Factorii de transformare β (TGF-β) aparțin unei superfamilii de proteine înrudite care, la mamifere, cuprind pe lângă trei izoforme TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) - activine, inhibine și proteine morfogenice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
este produs de către pericite (14). În fazele precoce ale retinopatiei diabetice sistemul TGF-β este exprimat în cantități mici, ceea ce ar avea două explicații posibile: reducerea numărului de pericite și îngroșarea membranei bazale cu reducerea contactului dintre procesele podocitare și celulele endoteliale și diminuarea influenței inhibitorii a TGF-β asupra endoteliului (14). În fazele tardive ale retinopatiei diabetice proliferative, concentrația vitreală a TGF-β crește probabil prin activarea precursorilor sub acțiunea α2 antiplasminei care pătrunde local prin distrucția barierei retină-sânge (8). La nivel renal
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
asupra permeabilității vasculare (8). Inițial, s-a considerat că expresia acestor factori de creștere este accelerată în țesuturile înalt vascularizate, în tumorile cu ritm rapid de creștere (8). De asemenea, este dovedită acțiunea lor de factori mitogeni potenți asupra celulelor endoteliale (8). Receptorii VEGFs sunt denumiți și Flt sau Flk1 și au activitate tirozin kinazică (8). VEGF este produs probabil în primul rând de celulele epiteliale retiniene, iar sinteza și secreția acestuia este stimulată mai ales în condiții de hipoxie. Alte
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de VEGF este reprezentată de celulele din infiltratele inflamatorii, în special macrofage activate (22). La nivel renal (8), componentele sistemului VEGF sunt sintetizate de către celulele epiteliale glomerulare, podocite și tubii distali și colectori. VEGFR-2 este sintetizat în special de către celulele endoteliale glomerulare și fibroblastele interstițiului cortical. Familia factorilor de creștere epidermali (EGFs) cuprinde un grup de factori de creștere, liganzi și receptori peptidici (8). EGF este sintetizat în condiții normale de majoritatea țesuturilor. El are efect mitogen atât asupra celulelor epiteliale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
proliferativă (14) iar receptorii specifici au fost detectați la animale în vasele retiniene (14). Trombina potențează efectele EGF (14). EGF a fost identificat și în plasmă și plachete (14) și de aceea este posibil ca, în condiții de ischemie, proliferarea endotelială retiniană să fie indusă atât de trombina eliberată in situ cât și de EGF din plasma și plachetele sângelui ce irigă retina. Rinichiul este unul dintre principalele organe de sinteză și acțiune a EGF. Receptorii EGF sunt localizați în celulele
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de heparan sulfat din membrana bazală ducând la acumularea de glicozaminoglicani și contribuind astfel esențial la stabilizarea membranei bazale. Se pare că are rol de reglare a activității VEGF deoarece anticorpii specifici anti bFGF blochează angiogeneza VEGFs dependentă la nivel endotelial. Deoarece bFGF par să nu fie secretat sub formă activă de celulele endoteliale și ale epiteliului retinian s-a postulat că evenimentele patologice mediate de acesta sunt declanșate doar în prezența leziunii endoteliale. FGF acid are funcții asemănătoare cu FGF
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]