2,716 matches
-
endoteliul vascular care completează acțiunile protrombotice ale trombinei, datorită inducerii unui complex enzimatic coactivator al protein C nascente. Proteină C activată, enzimă antitrombotică importantă, functioneaza prin inhibarea factorilor Va și VIIIa și are acțiune pro-fibrinolitică prin modificarea formării cheagului și inhibarea PAI1 (principalul inhibitor al activatorului plasminogenului tisular). Reducerea expresiei trombomodulinei în microcirculația cerebrală subcorticala s-ar putea să fie cauza predispoziției la leziuni microlacunare (principala manifestare de afectare vasculara cerebrală la pacienții diabetici). AGE sunt depozitați în endoteliul vaselor conducând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
ca loc de sinteză și acțiune adipocitul, hidrolizează, la solicitări energetice, trigliceridele adipocitare cu eliberare de acizi grași care, legați de albumină, sunt transportați în sânge. În condiții fiziologice, activitatea enzimei este reglată în special de catecolamine (stimulare) și insulină (inhibare) (1, 18, 20, 34). 4. Lecitin colesterol acil transferaza (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase - LCAT), sintetizată la nivel hepatocitar are ca rol esterificarea colesterolului plasmatic, fiind activată de apo A I și inhibată de apo A II din structura lipoproteinelor (1
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
enzimei își are originea în particularitățile structurale ale acestui domeniu; 2. un domeniu mic C-terminal, ce modulează specificitatea substratului și este determinant major al legării heparinei. Studii efectuate cu anticorpi monoclonali specifici pentru domeniul C-terminal au obiectivat o inhibare a acțiunii lipolitice a LPL cu afectarea parțială a activității esterazice. Aceste rezultate indică rolul domeniului C-terminal in procesul de lipoliză, posibil prin inițierea interacțiunii cu substrate insolubile. Mai mult, afinitatea anticorpilor pentru LPL din plasma heparinată nu a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
chilomicroni. Activitatea enzimei poate fi influențată și prin intervenția unor factori endocrini, printre care se numără catecolaminele (acțiune inhibitorie prin creșterea cAMP-dependentă a nivelului lipolizei celulare, cu hipersecreție celulară secundară de acizi grași în plasmă) și insulina (acțiune stimulatoare prin inhibarea lipolizei celulare). Datorită exprimării sale la nivelul macrofagelor din leziunile aterosclerotice, LPL inițiază retenția particulelor LDL (low density lipoprotein) în matrixul subendotelial, probabil prin legare de gruparea NH2-terminală a apo B100 din învelișul lipoproteic. Prin această retenție LPL mediază absorbția
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
grași cu lanț lung ar putea îndeplini rol de semnal efector, intensificând exocitoza insulinei. Malonil-CoA este mai mult o moleculă semnal ce intervine în reglarea cantității de acizi grași intracelulari, inhibând carnitil acil transferaza I (CAT I) ceea ce conduce la inhibarea oxidării acizilor grași cu acumularea secundară a esterilor lor cu lanț lung în citosol (34). Molecule lipidice cu rol de semnal pot fi considerate și acizii grași care acționează ca liganzi ai PPAR, reglând astfel genele implicate în adaptarea celulelor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
determină o scădere a densității învelișului perilipinic la suprafața granulelor. Ca urmare, este posibil un acces mai facil al HSL la miezul triacil-glicerolic al acestora și inițierea lipolizei. Există studii recente care sugerează că fosforilarea non-PKA dependentă a perilipinelor induce inhibarea lipolizei adipocitare prin blocarea accesului HSL la miezul triacil-glicerolic al granulelor lipidice. În favoarea acestei ipoteze pledează următoarele constatări: (1) inocularea de secvențe codificate de perilipină A în culturi de fibroblaste (care în mod normal nu exprimă perilipine) este urmată de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
suprafața picăturilor lipidice și de creșterea conținutului de triacil-glicerol, în condițiile în care rata lipogenezei și conținutul în lipază neutră solubilă sunt identice cu cele ale celulelor martor (studii nepublicate). Astfel, creșterea conținutului adipocitar de triacil-glicerol ar putea fi datorat inhibării hidrolizei miezului triacil-glicerolic al granulelor lipidice. (2) citokinele, și în speță TNFα, au un efect dovedit de stimulare a lipolizei adipocitare (mult mai lent decât al hormonilor lipolitici) în condițiile în care nu cresc activitatea PKA și scad cantitatea de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de proteinkinaze specifice (protein kinaze mitogen activate, MAPK), având drept rezultat stimularea transcripțională a unor gene specifice și acumularea intracelulară a unor compuși osmotic activi (sorbitol, taurină, betaină, GABA); atingerea stării de echilibru osmotic între mediul intra și extracelular declanșează inhibarea genelor osmoreglatoare și/sau activarea posttranslațională a efluxului de substanțe osmotic active acumulate, prin intermediul unor canale anionice osmolare volum sensibile (VSOAC) (2, 14). În condiții de hiperglicemie cronică izotonă, reglarea AR se realizează prin două mecanisme: (a) în țesuturile care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la om că taurina previne apoptoza, are rol în apărarea antioxidantă și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea influxului prin membrana plasmatică. Consecutiv, este inhibată fosforilarea proteică catalizată de PKC calciu dependente. Studii efectuate pe șobolani cu diabet streptozocinic conferă taurinei o serie de roluri: previne cataractogeneza; efect antiaritmic, inotrop pozitiv și stabilizator de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Implicarea hiperactivității SDH în alterarea homeostaziei NAD constituie așa-zisa ipoteză a pseudohipoxiei diabetice, prin care se încearcă explicarea complicațiilor cronice ale acestui sindrom (14, 22). Conform acestei ipoteze, stresul oxidativ indus de diabet ar trebui să fie ameliorat prin inhibarea activității SDH, deoarece aceasta ar determina corecția tulburării homeostaziei NAD independent de hiperactivarea căii poliol și stresul osmotic secundar. Unul din mecanismele posibile (cel puțin teoretic) prin care alterarea homeostaziei NAD favorizează stresul oxidativ este acumularea triozofosfaților, autooxidarea acestora în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
azei locale. Este posibil ca deficitul metabolismului prostaglandinic să fie un factor important în condiționarea reglării deficitului de irigație, a depleției osmolare și a scăderii activității Na K ATP azei la nivelul nervilor periferici în neuropatia diabetică experimentală. De asemenea, inhibarea căii ciclooxigenazei, atât la șobolanii nediabetici cât și la cei cu diabet streptozocinic, potențează multe din anomaliile biochimice și fiziologice care apar în neuropatie (scăderea vitezei de conducere nervoasă a nervilor motori, deficitul de irigație, a activității Na K ATP
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
seric (scade colesterolemia, trigliceridemia și LDL colesterolemia); scade acumularea AGEs exogeni alimentari. Reacții adverse minore. De remarcat însă depleția de vitamină B6. Se recomandă administrarea dozelor mici (150-300 mg/zi, în două prize). Alte modalități de abordare terapeutică ar fi: inhibarea receptorilor AGEs cu anticorpi neutralizanți și supresia semnalelor postreceptor prin administrare de antioxidanți. 1.3. Stresul oxidativ Noțiunea de stres oxidativ definește dezechilibrul între producția de antioxidanți și radicali liberi rezultat fie prin scăderea antioxidanților (de exemplu mutații interesând enzime
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
că reducerea indusă de hiperglicemie a activității Na-K ATP-azei este un factor ce contribuie la apariția complicațiilor micro și macroangiopatice și că aceasta poate fi complet contracarată prin L-arginină sau nitropusiat de sodiu, arătând că efectul glucozei este secundar inhibării formării NO (14). Există câteva studii importante pe oameni care arată scăderea acțiunii NO în DZ. Astfel, în cazul DZ tip 1 se pare că scăderea acțiunii NO s-ar datora interacțiunii cu produșii finali de glicozilare enzimatică sau cu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
anticorpi specifici previne hipertrofia renală asociată diabetului zaharat ca și expansiunea mezangială (18). Promovarea expresiei acestei citokine în cadrul bolii renale diabetice se pare că este realizată de AGEs, angiotensina II (18) și endotelină. TGFβ pare a fi implicat și în inhibarea degradării matriceale, în sensul inhibării acesteia (18). Studii recente au investigat eventuala relație între TGFβ1, colagen și AGEs în vasele diabetice și au arătat că creșterea expresiei genice a TGFβ1 poate fi prevenită prin administrarea aminoguanidinei (18). (2) Activarea căii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
asociată diabetului zaharat ca și expansiunea mezangială (18). Promovarea expresiei acestei citokine în cadrul bolii renale diabetice se pare că este realizată de AGEs, angiotensina II (18) și endotelină. TGFβ pare a fi implicat și în inhibarea degradării matriceale, în sensul inhibării acesteia (18). Studii recente au investigat eventuala relație între TGFβ1, colagen și AGEs în vasele diabetice și au arătat că creșterea expresiei genice a TGFβ1 poate fi prevenită prin administrarea aminoguanidinei (18). (2) Activarea căii poliol. Implicarea excesului de sorbitol
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
este redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și în celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte imunomodulatorii. Acestea includ inhibarea activării limfocitare, a activării monocitelor, a expresiei de receptori pentru imunoglobuline pe suprafața monocitelor, inhibarea producției de imunoglobuline și de citokine precum și a expresiei de molecule CD4 și MHC de clasa a II-a pe celulele purtătoare ale acestor antigene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte imunomodulatorii. Acestea includ inhibarea activării limfocitare, a activării monocitelor, a expresiei de receptori pentru imunoglobuline pe suprafața monocitelor, inhibarea producției de imunoglobuline și de citokine precum și a expresiei de molecule CD4 și MHC de clasa a II-a pe celulele purtătoare ale acestor antigene [88]. În plus există dovezi ale implicării vitaminei D în patogenia diabetului insulino-dependent atât la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
II-a pe celulele purtătoare ale acestor antigene [88]. În plus există dovezi ale implicării vitaminei D în patogenia diabetului insulino-dependent atât la oameni cât și la șoarecii NOD. Astfel, administrarea de 1,25(OH)2D3 la șoarecii NOD determină inhibarea activării limfocitare și restaurarea raportului normal de celule CD4/CD8 cu prevenirea evoluției animalelor spre diabet [55]. De asemenea este interesant de remarcat că un studiu epidemiologic efectuat recent în mai multe țări Europene [23] a arătat că suplimentarea rației
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Lipoliza și catecolaminele Lipoliza, cu eliberarea de acizi grași (AG) și glicerol, este modulată de sistemul nervos simpatic (SNS), catecolaminele fiind cele mai puternice reglatoare ale lipolizei adipocitare. Acest proces este mediat prin stimularea receptorilor β1 și β2, și prin inhibarea α2 adrenoreceptorilor. Gena ce codifică expresia receptorilor β3 adrenergici este activă predominant în adipocitele omentale, însă este prezentă și în adipocitele din regiunea mamară și subcutană (61). La ambele sexe, independent de gradul obezității, adipocitele gluteo-femurale au un răspuns lipolitic
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
principal la nivel adipocitar îndeplinește un rol central în reglarea balanței energetice. Reglarea, mecanismele de acțiune și efectele hormonului sunt descrise in extenso în subcapitolul „adipocitul”. Insulina are un efect periferic anabolic, stimulând aportul alimentar, și un rol central de inhibare a apetitului. Printre mecanismele sale de acțiune au fost descrise: stimularea sintezei leptinei, inhibarea expresiei NPY și a recaptării neuronale a noradrenalinei, potențarea efectului anorexigen al leptinei (6). Glucocorticoizii determină reducerea expresiei receptorilor β3 adrenergici și stimulează sinteza de leptină
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
de acțiune și efectele hormonului sunt descrise in extenso în subcapitolul „adipocitul”. Insulina are un efect periferic anabolic, stimulând aportul alimentar, și un rol central de inhibare a apetitului. Printre mecanismele sale de acțiune au fost descrise: stimularea sintezei leptinei, inhibarea expresiei NPY și a recaptării neuronale a noradrenalinei, potențarea efectului anorexigen al leptinei (6). Glucocorticoizii determină reducerea expresiei receptorilor β3 adrenergici și stimulează sinteza de leptină la nivel adipocitar. Sinteză glucocorticoizilor este reglată de leptină via CRH (6). Hormonii sexuali
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
posibil ca leptina și hormonii sexuali să acționeze în același mod pentru reglarea balanței energetice (6). Citokinele (TNFα, IL-1, IL-6) stimulează secreția adipocitară a leptinei, fapt ce explică parțial anorexia din inflamațiile cronice. Citokinele determină la nivelul sistemului nervos central inhibarea apetitului și creșterea cheltuielilor energetice (vezi adipocitul). Factorul neurotrofic ciliar (CNTF- ciliary neurotrophic factor) și Axokina (un peptid CNTF-analog) sunt citokine sintetizate la nivelul SNC ce inhibă apetitul și determină scădere ponderală (9). 6.2. Reglarea cheltuielilor energetice În timpurile
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
conducând la insulinorezistență și dislipidemie. Astfel, prevalența T2DM se corelează pozitiv cu aportul energetic derivat din acizii grași saturați furnizați de alimente (33). Insulinorezistența indusă de grăsimile saturate este secundară modificărilor produse în compoziția fosfolipidelor membranare, a semnalului insulinic și inhibării sintezei de glicogen. În același mediu, în anumite grupuri etnice există o prevalență crescută a obezității și T2DM, fapt ce indică o bază genetică a relației dintre cele două afecțiuni. În 1956, Vague a sugerat că obezitatea centrală este mai
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
b. Alți produșii de secreție adipocitari Leptina. Concentrația leptinei crește proporțional cu gradul obezității atât la oameni cât și la animale. Hormonul scade eliberarea bazală și stimulată a insulinei prin mecanisme biochimice diferite, printre care un rol central îl ocupă inhibarea complexului fosfolipază C / PKC (vezi adipocitul). TNFα, IL-1, IL-6. Implicarea citokinelor în disfuncția insulinosecretorie pancreatică este mediată de producția crescută de oxid nitric, cu efect supresiv mitocondrial. Adiponectina constituie un valoros indicator al potențialului diabetogen al obezității. Scăderea concentrației sale
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
predominantă a AG. Boden și colab. (28) au investigat potențialul mecanism prin care nivelele crescute de AGL inhibă preluarea tisulară a glucozei insulin-mediată, atât la indivizii sănătoși cât și la cei cu T2DM. La subiecții sănătoși s-a constatat o inhibare a oxidării carbohidraților după o oră de infuzie lipidică în condițiile clampului euglicemic-hiperinsulinemic. După 2-3 ore preluarea glucozei insulin-mediată s-a redus semnificativ, inhibarea oxidării glucozei nefiind probabil singurul mecanism responsabil. La pacienții cu T2DM scăderea preluării glucozei insulin-mediată, apărută
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]