1,065 matches
-
tare“ sunt figurate cu roșu, iar cele slab imunogene în albastru. În grupa WT apar, într-adevăr, câteva tumori, dar ele se dovedesc a fi slab imunogene: ca dovadă, în ciuda existenței la șoarecii WT a unui sistem imunitar intact, celulele neoplazice slab imunogene se dezvoltă „pe tăcute“, nu reușesc să trezească vigilența apărătorilor organismului. În partea dreaptă a registrului doi, rezultatele nu oferă surprize: la toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celor cu antigenitate marcată la aceleași categorii de șoareci (WT și RAG2 -/-). Se remarcă (în stânga) că tumorile cu antigenitate scăzută se dezvoltă după transplantare la ambele categorii de șoareci. Aceasta înseamnă că, în dinamică, s-au stabilizat clone de celule neoplazice, care, datorită antigenității lor slabe, nu alarmează sistemul de apărare al organismului. Acestea pot astfel să evite eliminarea lor, iar după un stadiu de persistență în echilibru (neutralitate în războiul cu forțele de apărare ale organismului) să evadeze, provocând metastaze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trei din dreapta, rezultatele apar cât se poate de firești, confirmând ideea existenței unei permanente și adesea eficace supravegheri imune a oncogenezei, indiferent de etiologie (chimică, fizică ori virală). La șoarecii cu imunitate intactă (WT) nu reușesc decât grefele cu celule neoplazice slab antigenice, care scapă vigilenței forțelor de apărare ale organismului, în timp ce la șoarecii imunocompromiși (RAG -/-) reușesc atât grefele cu celule slab antigenice cât și cele cu celule cu antigenitate marcată. Ce concluzii se pot deduce din această experiență inaugurală a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ci o realitate. b) Apoi că reactivitatea sistemului imun, trezirea pentru luptă a elementelor sale, depinde de „zgomotul fizico-chimic“ pe care îl face antigenitatea agresorului. O antigenitate slabă, pe care macrofagele și celulele dendritice nu o sesizează, face ca celula neoplazică să nu fie recunoscută ca non-self, fapt care îi permite să se furișeze și să se multiplice ulterior în întreaga economie a organismului. c) În fine, privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu fie recunoscută ca non-self, fapt care îi permite să se furișeze și să se multiplice ulterior în întreaga economie a organismului. c) În fine, privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de celule neoplazice în sens darwinian. Sub acțiunea sau non-acțiunea (în cazul antigenității scăzute) factorilor celulari humorali de apărare ai organismului, se selecționează treptat celule cap de clonă, capabile să se adecveze (adapteze) la mediul ostil creat de forțele de apărare ale homeostaziei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un răspuns imun eficient, distructiv. La aceasta se adaugă diferitele substanțe secretate de celulele tumorale, capabile să inducă o depresie imunitară, de-ar fi să cităm doar citokinele imunosupresoare. Sunt de luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doar citokinele imunosupresoare. Sunt de luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman Fridman, care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunoeditarea nu este astăzi considerată a fi doar o simplă acțiune de apărare (așa cum obișnuit se întâlnește în infecția bacteriană sau cu virusuri productive), în care celulele imunocompetente sau factorii umorali de acest tip inhibă, distrug și îndepărtează celulele transformate neoplazic. Considerăm important să subliniem că imunoeditarea este o acțiune complexă, care se desfășoară într-un timp mai îndelungat și care are ca rezultat modificarea (schimbarea) fenotipului imunogenic al tumorilor. Imunoeditarea este, așadar, urmarea unei co-evoluții între sistemul imunitar al organismului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
într-un timp mai îndelungat și care are ca rezultat modificarea (schimbarea) fenotipului imunogenic al tumorilor. Imunoeditarea este, așadar, urmarea unei co-evoluții între sistemul imunitar al organismului, socotit ca presor selectiv și diferitele populații celulare infectate cu virusuri sau transformate neoplazic, indiferent de factorii care au indus această transformare. De-a lungul acestei co-evoluții, fiecare dintre beligeranți se restruc tu rează material, energetic și, în final, comportamental, pentru a supraviețui atacului celuilalt. Graeme E.Price și colab. de la Universitatea Rockefeller din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca de-a lungul timpului să selecționeze elemente cap de clonă care elaborează strategii ingenioase de evaziune imunitară. În acest caz, tumorile generate persistă și se răspândesc în întreaga economie a organismului. Acest ultim mod de a evolua al celulelor neoplazice duce în final la „o editare“ a unor noi tipuri de celule rezistente față de armele aruncate în luptă de către factorii celulari și umorali ai apărării organismului. 7.4. Fazele imunoeditării Cronologic (dar mai ales didactic), în desfășurarea acestui mod de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la „o editare“ a unor noi tipuri de celule rezistente față de armele aruncate în luptă de către factorii celulari și umorali ai apărării organismului. 7.4. Fazele imunoeditării Cronologic (dar mai ales didactic), în desfășurarea acestui mod de evoluție a celulelor neoplazice au fost descrise trei faze: eliminarea, echilibrul și evadarea. 7.4.1. eliminarea Principial, în această fază a dezvoltării oricărei neoplazii, intervin cu promptitudine mecanismele clasice ale apărării imune a) naturale (înnăscute) și b) dobândite. Atât una, cât și cealaltă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitul citotoxic și-a găsit victima (celula transformată), el își concentrează muniția de perforine și granzime pe acea parte cu care a stabilit contactul de abord cu celula alterată de către antigen (fig. 7-6). După ce nK abordează prin contact direct celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită altor factori cancerigeni); în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o lege generală în apărarea imună împotriva unor agresori cu antigenitate bine marcată (bacterii, virusuri, heterotoxine, țesuturi non-self etc.). În cazul celulelor tumorale, induse sau nu de virusuri oncogene, recunoașterea poate fi „ocolită“ prin strategii de protecție ale acelor celule neoplazice. În mod clasic însă (al unei antigenități bine exprimate) atât recunoașterea non-selfului, cât și fagocitarea și descompunerea antigenului se execută de către macrofage și de către celulele dendritice (DC=Dendritic Cells), ultimele sunt denumite astfel din cauza multiplelor lor prelungiri citoplasmatice (fig. 7-9
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
continuă să crească și să se răspândească într-o manieră necontrolabilă care duce la malignitate. Sunt necesare, în continuare, cercetări aprofundate asupra modului în care este declanșat răspunsul imun împotriva celulelor muribunde. Se pare că moartea prin apoptoză a celulelor neoplazice elaborează un răspuns imunogen mai slab în comparație cu cel indus de detritusurile celulelor moarte prin necroză. 7.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate/neoplazice Conceptul de imunoeditare impune o idee de o maximă importanță atât pentru înțelegerea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
răspunsul imun împotriva celulelor muribunde. Se pare că moartea prin apoptoză a celulelor neoplazice elaborează un răspuns imunogen mai slab în comparație cu cel indus de detritusurile celulelor moarte prin necroză. 7.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate/neoplazice Conceptul de imunoeditare impune o idee de o maximă importanță atât pentru înțelegerea mecanismului complex al interrelației dintre neoplazie și sistemul imun al organismului, cât și pentru viitoarele orientări ale terapiei anticanceroase. Această idee, aflată sub zodie evoluționistă, are la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sistemul imun al organismului, cât și pentru viitoarele orientări ale terapiei anticanceroase. Această idee, aflată sub zodie evoluționistă, are la bază o realitate confirmată de numeroase cercetări din ultimul deceniu (2000-2010) și anume că subpresorii selectivi ai sistemului imun, celulele neoplazice găsesc numeroase tactici de a evita acțiunea distructivă a imunocitelor și a factorilor umorali implicați în apărarea antitumorală. În cursul co-evoluției filogenetice cât și pe parcursul vieții individului, a existat și se desfășoară o permanentă căutare de arme de atac sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vieții individului, a existat și se desfășoară o permanentă căutare de arme de atac sau de apărare, de partea ambilor beligeranți. În cele ce urmează, vom încerca să sistematizăm acestă problematică deosebind: a) premizele favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice; b) strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale; c) strategii de evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la multitudinea de factori ambientali care influențează, pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sistematizăm acestă problematică deosebind: a) premizele favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice; b) strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale; c) strategii de evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la multitudinea de factori ambientali care influențează, pe de o parte, exacerbarea agenților cancerigeni, pe de alta, stările de hiporeactivitate imunitară. Ne vom limita să comentăm doar acea cauzalitate direct dependentă de celulele cancerizate și elemente
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
comparativ cu cele normale. Acestea din urmă trebuie să treacă prin „vămile“ punctelor de control, să întârzie suferind reparații ale ADN-ului alterat etc., în timp ce celulele tumorale sunt libere să se multiplice fără prea mari restricții. Înmulțirea rapidă a celulelor neoplazice (rata mitotică înaltă) se însoțește implicit de o marcată instabilitate genetică. Respectiva instabilitate, comună tuturor celulelor cancerizate indiferent de etiologie, este adesea urmată de pierderea genelor pentru antigenele tumorale (și așa slab exprimate, deci greu de recunoscut de către sistemul imunitar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
finele anilor ’80 (L.W. Vasmel și colab., 1989), când celulele unui limfom indus viral la șoarece erau capabile să ascundă antigenele virale față de imunocitele T. 7.5.2.2. nereușita recunoașterii non-self-ului tumoral datorită eșecului adeziunii limfocitelor la țesutul neoplazic Așa cum s-a arătat, infiltrarea cu limfocite imunoefectoare (NK, Th și Tc) a tumorilor, observabilă mai ales după tratamentele cu citotastice, are un efect benefic asupra evoluției ulterioare a bolii. La modul general, prezența limfocitelor într-un focar inflamator, unde
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai mare decât cea obișnuită. Este vorba de zone post-capilare venoase, care morfologic apar ca niște expansiuni și care în literatura de specialitate poartă numele de High Endothelium. 7.5.2.3. Mascarea prin folosirea limfocitelor T reglatoare Pentru celule neoplazice în curs de dezvoltare, pericolul major îl reprezintă atacul limfocitelor efectoare. Acestea sunt: a) limfocitele NK, b) limfocitele T helper CD4+ CD25 și c) limfocitele citotoxice CD8+CD25. Așa cum s-a arătat, limfocitele T helper preiau mesajul antigenic de la celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitele T reglatoare (TregS) reprezintă la oamenii normali cam 5-10 % din totalul populației limfocitare. La pacienții cu cancer, numărul limfocitelor TregS poate crește până la 25-30 % din populația limfocitară totală. TregS exprimă la exterior antigenele de suprafață CD4+ și CD25. Celulele neoplazice secretă chemokina CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cancer, numărul limfocitelor TregS poate crește până la 25-30 % din populația limfocitară totală. TregS exprimă la exterior antigenele de suprafață CD4+ și CD25. Celulele neoplazice secretă chemokina CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele neoplazice/canceroase secretă chemokina CCl22 (punctele negre) care, atât la suprafața tumorii, cât și mediul peritumoral cuplează receptorul chemokinei CCR4. Astfel, limfocitele tregS acoperă cu o manta tumora, ascunzând-o limfocitelor efectoare th și tc care, „păcălite“, trec prin zonă fără
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]