964 matches
-
doilea domeniu extracelular al ICAM-1 formează situsul de legare al LFA-1, al treilea domeniu extracelular reprezintă situsul de legare al Mac-1 iar modificări ale domeniilor 4 și 5 duc la scăderea afinității ICAM-1 pentru LFA-1 de câteva ori [86,98]. Polimorfismul din exonul 4 constă din substituția A/G în poziția 657 care determină modificarea G/R în poziția 241 a lanțului de aminoacizi iar polimorfismul din exonul 6 constă din substituția A/G în poziția 1548 care determină modificarea Acid
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
4 și 5 duc la scăderea afinității ICAM-1 pentru LFA-1 de câteva ori [86,98]. Polimorfismul din exonul 4 constă din substituția A/G în poziția 657 care determină modificarea G/R în poziția 241 a lanțului de aminoacizi iar polimorfismul din exonul 6 constă din substituția A/G în poziția 1548 care determină modificarea Acid Glutamic (E)/Lisina (K) în poziția 469 a lanțului de aminoacizi. Au fost descrise asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în poziția 241 a lanțului de aminoacizi iar polimorfismul din exonul 6 constă din substituția A/G în poziția 1548 care determină modificarea Acid Glutamic (E)/Lisina (K) în poziția 469 a lanțului de aminoacizi. Au fost descrise asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu rejetul de grefă renală [57], boala Crohn și rectocolita ulcerohemoragică [102]. În 1999 am arătat ca alela 469 E a ICAM-1 și în mai mică măsură alela 241 G sunt asociate cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu T2DM pe mai multe grupe populaționale, incluzând Mexicani-Americani din Texas, Finlandezi din regiunea Botnia, Germani, Britanici din UK, Indieni, etc. [21,32,45] Toate aceste studii au sugerat că riscul crescut pentru T2DM nu este adus de un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Germani, Britanici din UK, Indieni, etc. [21,32,45] Toate aceste studii au sugerat că riscul crescut pentru T2DM nu este adus de un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
că riscul crescut pentru T2DM nu este adus de un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus major de susceptibilitate pentru T1DM, trebuie remarcat că în cazul T2DM, Nerup și colaboratorii au descris o asociere slabă cu alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
MODY în patogenia bolii. GLUT1 - Este un transportor de glucoză constitutiv dar mai bine exprimat în sistemul nervos central, eritrocite și celule endoteliale. Gena GLUT1 (de aproximativ 35 kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost descrisă o asociație a alelei X1 cu T2DM (frecvență mai mare a acesteia la diabetici comparativ cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mai ales la nivelul celulelor hepatice și ? pancreatice. La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a T2DM. De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate pentru T2DM. Cu toate acestea, polimorfismele genei GLUT4 sunt rare în populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici în populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de T2DM [97
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM [59]. GLP-1 își exercită efectele prin intermediul receptorului său specific - GLP-1 Receptor - care implicit devine una din genele candidate pentru T2DM. Gena Receptorului GLP este situată pe cromozomul 6p21, foarte aproape (20 cM) de regiunea HLA și prezintă mai multe polimorfisme la om. Deși studiul acestora la om nu a putut dovedi o asociație putenică cu T2DM, locusul Receptorului GLP-1 nu a putut fi complet exclus, el putând avea o contribuție minoră la susceptibilitatea T2DM [86]. Detalii privind structura și funcția
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
transmitere autozomal dominantă a sindromului de insulinorezistență de tip A în urma unei mutații la nivelul genei IR, asociată cu reducerea situsurilor de legare a insulinei. În ceea ce privește implicarea mutațiilor genei IR în patogenia T2DM, a fost raportată o asociere a unui polimorfism de tip RFLP (SstI), alelele de 5.8 kb fiind semnificativ (p<0.05) mai frecvente la diabetici comparativ cu un lot martor pe o populație (caucazieni și hispanici) din SUA [61]. Această asociație nu a fost însă reconfirmată ulterior
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la diabetici comparativ cu un lot martor pe o populație (caucazieni și hispanici) din SUA [61]. Această asociație nu a fost însă reconfirmată ulterior. De asemenea studiile pe familii cu T2DM nu au putut stabili existența asociere-ului între diferite polimorfisme ale genei IR și T2DM. În concluzie, deși unele mutații ale IR se pot asocia cu sindroame de insulinorezistență extremă, gena IR nu pare a juca un rol important în susceptibilitatatea genetică pentru T2DM în populația generală. Proteinele IRS reprezintă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM [3]. Ulterior au fost efectuate mai multe studii pe loturi de rude sănătoase ale pacienților cu T2DM, unele dintre acestea (dar nu toate) stabilind existența unei asociații între alela 972Arg și prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a arătat că polimorfismul Gly972Arg se asociează și cu obezitatea, iar la pacienții obezi, alela 972Arg este puternic asociată cu parametri metabolici caracteristici sindromului de insulinorezistență [10]. Mai recent s-a dovedit că la purtătorii alelei 972Arg, celulele beta au un conținut scăzut de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de granule secretorii mature și o capacitate insulinosecretorie redusă [58]. Astfel, această mutație ar putea fi implicată în apariția insulinorezistenței dar și a unui defect insulinosecretor, putând contribui la predispoziția crescută pentru T2DM a purtătorilor. A fost descris și un polimorfism al genei IRS2 (substituția glicină-aspartat în poziția 1057) dar acesta nu s-a dovedit a fi asociat cu T2DM [13] și nici cu alterarea capacității insulinosecretorii beta celulare [42]. Altă moleculă candidată importantă de pe calea de semnalizare insulinică este reprezentată
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
endoteliului vascular și reprezintă enzima limitantă de viteză pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol în apariția insulinorezistenței și, prin aceasta, la dezvoltarea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol în apariția insulinorezistenței și, prin aceasta, la dezvoltarea T2DM. Date mai noi [60] sugerează asocierea variantelor genetice ale LPL cu prezența și severitatea microalbuminuriei la pacienții cu T2DM, indiferent de influența lor asupra profilului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
important, atât în formarea cât și în metabolizarea lipoproteinelor plasmatice, apoproteinele sunt puternic implicate în reglarea metabolismului lipidic, defectele lor putând antrena profunde perturbări ale profilului lipidic. Prin aceasta ele sunt și gene candidate pentru T2DM. O asociere a unui polimorfism RFLP EcoR1 al genei apoA1 cu T2DM a fost evidențiat într-o populație caucaziană de origine poloneză [16]. Mai recent, unele din Genome Wide Scans pentru T2DM au identificat un locus pe cromozomul 1q21-q23 (vezi și tabelul 1), regiune care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]