1,935 matches
-
de acțiune a formei active a proteinei RAS, ca GTP-ază, este foarte scurtă, fiind condiționată de interacțiunea sa cu alte proteine care stimulează hidroliza GTP. Alte proteine cu care interacționează proteina RAS sunt cele care inhibă disocierea GTP de proteina RAS, consecința fiind prelungirea duratei de existență a formei active a acesteia. Proteina RAS manifestă o activitate redusă intrinsecă de GTP-ază, asigurându-și propria sa inactivare în urma conversiei prin hidroliză a GTP în GDP. Activitatea GTP-azică intrinsecă a proteinei RAS este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind condiționată de interacțiunea sa cu alte proteine care stimulează hidroliza GTP. Alte proteine cu care interacționează proteina RAS sunt cele care inhibă disocierea GTP de proteina RAS, consecința fiind prelungirea duratei de existență a formei active a acesteia. Proteina RAS manifestă o activitate redusă intrinsecă de GTP-ază, asigurându-și propria sa inactivare în urma conversiei prin hidroliză a GTP în GDP. Activitatea GTP-azică intrinsecă a proteinei RAS este abolită prin mutațiile în exonii 12, 13, 59 sau 61 ai protooncogenei ras
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina RAS, consecința fiind prelungirea duratei de existență a formei active a acesteia. Proteina RAS manifestă o activitate redusă intrinsecă de GTP-ază, asigurându-și propria sa inactivare în urma conversiei prin hidroliză a GTP în GDP. Activitatea GTP-azică intrinsecă a proteinei RAS este abolită prin mutațiile în exonii 12, 13, 59 sau 61 ai protooncogenei ras, însoțite și de anularea răspunsului la reglatori negativi, proteina fiind menținută în stare activă prelungită, aspect caracteristic condiției de transformare malignă. Deosebit de complex apare rolul proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Deleția genei în regiunea care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21 RAS. Cheia activării genei ras, ca răspuns la factorii mitogeni, pare a fi un factor Sos, de schimbare a nucleotidului cu guanină. Acesta se asociază cu tirozinkinazele receptoare, prin molecule adaptoare care conțin domenii SH2 și SH3. Asocierea activează proteina RAS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21 RAS. Cheia activării genei ras, ca răspuns la factorii mitogeni, pare a fi un factor Sos, de schimbare a nucleotidului cu guanină. Acesta se asociază cu tirozinkinazele receptoare, prin molecule adaptoare care conțin domenii SH2 și SH3. Asocierea activează proteina RAS în aval de tirozinkinaze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
interacționează cu proteinele efectoare pentru a transmite mai departe semnalul mitogen, inițiat de legarea factorului de creștere. RAF-protein-serin/treoninkinaza pare a fi ținta critică a lui RAS. Proteinele oncogene RAF sunt capabile să inducă proliferarea celulară, chiar și atunci când funcția RAS este blocată prin anticorpi monoclonali specifici sau printr-o mutație RAS inhibitor-dominantă, ceea ce reprezintă un indiciu că RAF acționează în aval de RAS, în calea de semnalizare mitogenă. Formarea complexelor RAS-RAF necesită forma activă a lui RAS, legată la GTP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inițiat de legarea factorului de creștere. RAF-protein-serin/treoninkinaza pare a fi ținta critică a lui RAS. Proteinele oncogene RAF sunt capabile să inducă proliferarea celulară, chiar și atunci când funcția RAS este blocată prin anticorpi monoclonali specifici sau printr-o mutație RAS inhibitor-dominantă, ceea ce reprezintă un indiciu că RAF acționează în aval de RAS, în calea de semnalizare mitogenă. Formarea complexelor RAS-RAF necesită forma activă a lui RAS, legată la GTP și se realizează prin interacțiunea dintre domeniul efector al lui RAS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de a cupla RAF protein-serin/treoninkinaza la stimularea prin factorul de creștere al proteintirozinkinazelor receptoare. Nu este exclus ca RAS să interacționeze și cu alți efectori, inclusiv GAP sau NF1. Legarea factorului de creștere activează tirozinkinazele receptoare, conducând la activarea RAS, RAF și MAP-kinazei. Fosforilarea activează apoi factorii de transcriere, conducând la inducția tranzientă a lui c-fos și c-jun, precum și a altor gene imediat timpurii. Protooncogenele codifică pentru factorii de transcriere care sunt elementele terminale ale căilor de transducție a semnalului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinele RAS. Ele au o potențială activitate oncogenă. Activitatea lor este reglată prin legarea și hidroliza GTP. GTP-azele sunt frecvent implicate în oncogeneza umană, jucând rol central în propagarea semnalelor inițiate prin legarea factorului de creștere la receptorul protein-tirozin-kinazic. Proteina RAS activează oncogenele. Structura tridimensională a proteinei RAS a fost determinată cristalografic. Mutația afectează aminoacizii situați în buzunarul care leagă GTP. Substituțiile acestor aminoacizi interferă cu hidroliza GTP. Mutația punctiformă GGC (glicină) → GTC (valină) activează protooncogena H-ras, care devine oncogenă celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă. Activitatea lor este reglată prin legarea și hidroliza GTP. GTP-azele sunt frecvent implicate în oncogeneza umană, jucând rol central în propagarea semnalelor inițiate prin legarea factorului de creștere la receptorul protein-tirozin-kinazic. Proteina RAS activează oncogenele. Structura tridimensională a proteinei RAS a fost determinată cristalografic. Mutația afectează aminoacizii situați în buzunarul care leagă GTP. Substituțiile acestor aminoacizi interferă cu hidroliza GTP. Mutația punctiformă GGC (glicină) → GTC (valină) activează protooncogena H-ras, care devine oncogenă celulară. Structura proteinei RAS activă (care leagă GTP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Structura tridimensională a proteinei RAS a fost determinată cristalografic. Mutația afectează aminoacizii situați în buzunarul care leagă GTP. Substituțiile acestor aminoacizi interferă cu hidroliza GTP. Mutația punctiformă GGC (glicină) → GTC (valină) activează protooncogena H-ras, care devine oncogenă celulară. Structura proteinei RAS activă (care leagă GTP) și a celei inactive (care leagă GDP) a fost studiată comparativ și s-a dedus că proteina activată de GTP își schimbă conformația. Nu se cunoaște originea semnalului activării / inactivării RAS. Unele protooncogene codifică pentru factori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenici. Oncogenele ras, prevalente în tumorile umane, apar prin mutații care mențin proteinele RAS într-o stare constitutiv activă, de legare a GTP. Și alte proteine acționează ca oncoproteine sau ca produși ai genelor supresoare de tumori, prin reglarea funcției RAS. Printre acestea se includ factori de schimb al nucleotidului guaninic și proteine adaptoare care, în mod normal, activează RAS ca răspuns la stimularea factorului de creștere, ca și produsul genei supresoare de tumori NF1, care reglează, inhibând RAS, prin stimularea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
includ factori de schimb al nucleotidului guaninic și proteine adaptoare care, în mod normal, activează RAS ca răspuns la stimularea factorului de creștere, ca și produsul genei supresoare de tumori NF1, care reglează, inhibând RAS, prin stimularea activității GTP-azice. Proteina RAS joacă un rol central în semnalizarea proliferării celulare, ca răspuns la stimularea receptorilor factorilor de creștere. Aceasta este activată în aval de protein-tirozinkinaze și servește, la rândul său, în activarea RAF protein-serin/treoninkinazei. Multe protein-serin/treoninkinaze pot fi activate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
moleculară asupra cancerului uman și virusurilor transformante. În anul 1982, cercetările lui Weinberg, Scolnick, Wingler și Barbacid au condus la secvențierea protooncogenei normale H-ras și a oncogenei celulare corespunzătoare. Diferența dintre acestea constă în substituția unui singur aminoacid în proteina RAS, în poziția 12: în proteina sintetizată sub direcția protooncogenei normale în această poziție se află glicina, iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la substituția unui singur aminoacid reprezintă o caracteristică universală a activării ras. Multe substituții ale aminoacidului glicina din poziția 12, cu diferiți aminoacizi, alții decât valina, activează potențialul transformant al produsului protooncogenei ras, convertind-o într-o oncogenă celulară potentă. Dar, în afară de poziția 12, pozițiile 13 și 61 sunt supuse mutației punctiforme
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vezică urinară se află o oncogenă ce reprezintă omologul celular al oncogenei ras din genomul retrovirusului sarcomului Harvey. Oncogena celulară din linia EJ a fost desemnată c-ras. Diferența structurală dintre gena celulară ras activă (din celulele tumorale) și gena ras inactivă (din celulele normale) este foarte subtilă, dar cele două gene se diferențiază net din punct de vedere funcțional. Fragmentele de restricție ale ADN din celule normale sunt identice cu cele din celule tumorale, cu excepția unei singure secvențe de 350
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
secvențe de 350 perechi de baze, la nivelul căreia o singură bază este substituită: Guanina, din secvența celulei normale, este substituită cu Timina, în secvența din celulele tumorale. Această mutație modifică cel de al 12-lea codon din secvența genei ras: dintr-un codon care codifică pentru glicină, într-un codon pentru valină. Virusurile pot activa protooncogenele celulare și prin mutageneză inserțională. Retrovirusurile acut transformante sunt acelea care au în genomul lor oncogene. Majoritatea sunt retrovirusuri netransductoare, care induc tumori după
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
carcinogeni. Și în acest caz, oncogena celulară este o copie imperfectă a protooncogenei normale. Un exemplu de conversie protooncogenă-oncogenă celulară, consecutivă mutației punctiforme, este oferit de carcinomul de vezică urinară. În celulele epiteliului vezicii urinare a fost identificată protooncogena c-ras. Printr-o Imunogenetică și Oncogenetică 343 transversie G→T, codonul din poziția 12, GGC devine codon GTC. În molecula de ARNm, ca o consecință a acestei mutații, codonul CCG, din poziția 12, codificator al glicinei, devine codon CAG, care codifică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
i se mai spune „gardianul” genomului eucariot. Când are loc lezarea ADN sub acțiunea radiațiilor ionizante, agenților chimioterapeutici, razelor UV etc. ciclul celular este oprit până ce ADN este reparat. Același efect îl are și expresia dereglată a unor protooncogene precum ras și myc. Acesta reprezintă un mecanism de siguranță pentru viața organismului care are drept finalitate eliminarea celulelor cu anomalii proliferative și potențial tumorigen. Efectul major al P53 active este blocarea ciclului celular, astfel încât leziunea din ADN să poată fi reparată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la prezența oncogenelor celulare, ca datorându-se stabilității mai mari a genomului uman față de genomul murin. Celulele umane normale imortalizate cu oncogene virale au dobândit o instabilitate genomică mai mare, devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE, neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite la un fenotip netumorigen. Simpla expresie doar a unei protooncogene activate (oncogene celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne, ceea ce înseamnă că activarea rasH reprezintă un eveniment timpuriu care apare în leziuni premaligne, înainte de progresia lor spre malignizare. Protooncogena ras reprezintă ținta directă a mutației induse
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]