2,319 matches
-
determinismul complex și penetranța redusă a alelelor de risc cresc dificultatea descifrării componentei genetice a bolilor autoimune. Componenta genetică a bolilor autoimune este analizată prin:- utilizarea modelelor animale pentru bolile autoimune. Artrita reumatoidă este una dintre cele mai comune afecțiuni autoimune (în Anglia sunt aproximativ 600 000 pacienți, iar după 10 ani de evoluție a bolii aproximativ 60% dinte pacienți pierd capacitatea de muncă). Studiile efectuate pe modele animale au demonstrat rolul TNFa în apariția bolii, dar și efectele blocării acestei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
au demonstrat rolul TNFa în apariția bolii, dar și efectele blocării acestei citokine. Similar, au mai fost utilizate și alte modele animale pentru studierea DZ1 (exemplu, șoarecii NOD, șoarecii transgenici, șobolanii BBDP);- analiza indivizilor care au aberații cromozomale și afecțiuni autoimune;- compararea caracteristicilor bolii la gemenii monozigotici și dizigotici (studii de gemelologie) pentru a estima rolul factorilor genetici și non genetici în etiologia bolii. Studiile realizate pe gemenii monozigotici au demonstrat că valoarea concordanței este cuprinsă între 5% (în cazul sclerozei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
demonstrat că valoarea concordanței este cuprinsă între 5% (în cazul sclerozei multiple) și 30% (în cazul T1DM). Dacă boala este determinată doar de factori genetici, atunci concordanța este de 100%. Având în vedere valorile concordanței obținute pentru cele mai multe dintre bolile autoimune se estimează că predispoziția genetică poate explica doar parțial apariția bolilor autoimune;- analiza modului de segregare a bolii în familie. Cele mai frecvente boli autoimune au un patern complex de transmitere care nu respectă regulile mendeliene. Rezultatele studiilor de linkage
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și 30% (în cazul T1DM). Dacă boala este determinată doar de factori genetici, atunci concordanța este de 100%. Având în vedere valorile concordanței obținute pentru cele mai multe dintre bolile autoimune se estimează că predispoziția genetică poate explica doar parțial apariția bolilor autoimune;- analiza modului de segregare a bolii în familie. Cele mai frecvente boli autoimune au un patern complex de transmitere care nu respectă regulile mendeliene. Rezultatele studiilor de linkage au arătat că există mai multe regiuni de susceptibilitate pentru bolile autoimune
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
atunci concordanța este de 100%. Având în vedere valorile concordanței obținute pentru cele mai multe dintre bolile autoimune se estimează că predispoziția genetică poate explica doar parțial apariția bolilor autoimune;- analiza modului de segregare a bolii în familie. Cele mai frecvente boli autoimune au un patern complex de transmitere care nu respectă regulile mendeliene. Rezultatele studiilor de linkage au arătat că există mai multe regiuni de susceptibilitate pentru bolile autoimune studiate. O parte dintre regiunile de susceptibilitate pot conferi predispoziție pentru mai multe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
autoimune;- analiza modului de segregare a bolii în familie. Cele mai frecvente boli autoimune au un patern complex de transmitere care nu respectă regulile mendeliene. Rezultatele studiilor de linkage au arătat că există mai multe regiuni de susceptibilitate pentru bolile autoimune studiate. O parte dintre regiunile de susceptibilitate pot conferi predispoziție pentru mai multe boli autoimune (exemplu, regiunea 6q25-27 cunoscută ca IDDM8 conferă risc pentru DZ1, spondilita ankilopoietică, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, iar regiunea 3q21-25 cunoscută drept IDDM9 poate crește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
un patern complex de transmitere care nu respectă regulile mendeliene. Rezultatele studiilor de linkage au arătat că există mai multe regiuni de susceptibilitate pentru bolile autoimune studiate. O parte dintre regiunile de susceptibilitate pot conferi predispoziție pentru mai multe boli autoimune (exemplu, regiunea 6q25-27 cunoscută ca IDDM8 conferă risc pentru DZ1, spondilita ankilopoietică, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, iar regiunea 3q21-25 cunoscută drept IDDM9 poate crește riscul pentru DZ1, artrita reumatoidă sau scleroza multiplă);- studiile de linkage și de asociere. SNP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cunoscută drept IDDM9 poate crește riscul pentru DZ1, artrita reumatoidă sau scleroza multiplă);- studiile de linkage și de asociere. SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) sunt polimorfismele utilizate cel mai frecvent pentru confirmarea asocierii/linkage-ului dintre regiunile cromozomale de interes și bolile autoimune. Confirmarea asocierii sau linkage-ului este însă îngreunată de existența alelelor/variantelor considerate de risc, atât în populația generală, cât și la pacienții cu boli autoimune. Derularea proiectului HapMap și extensia sa - proiectul pilot ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) pot contribui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
utilizate cel mai frecvent pentru confirmarea asocierii/linkage-ului dintre regiunile cromozomale de interes și bolile autoimune. Confirmarea asocierii sau linkage-ului este însă îngreunată de existența alelelor/variantelor considerate de risc, atât în populația generală, cât și la pacienții cu boli autoimune. Derularea proiectului HapMap și extensia sa - proiectul pilot ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) pot contribui la accelerarea identificării markerilor care au o contribuție semnificativă la apariția bolilor autoimune. În proiectul ENCODE se încearcă să se realizeze o caracterizare cât mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de risc, atât în populația generală, cât și la pacienții cu boli autoimune. Derularea proiectului HapMap și extensia sa - proiectul pilot ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) pot contribui la accelerarea identificării markerilor care au o contribuție semnificativă la apariția bolilor autoimune. În proiectul ENCODE se încearcă să se realizeze o caracterizare cât mai bună a unor clusteri genici (aproximativ 500 kb) iar rezultatele se vor aplica în proiectul HapMap pentru a obține o densitate adecvată de markeri în diferite regiuni de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care pot deveni noi ținte pentru creșterea eficienței tratării pacienților cu diferite afecțiuni, iar ulterior pentru a putea prezice predispoziția/protecția individuală pentru boală. Utilizarea markerilor genetici pentru estimarea riscului individual de boală este în prezent dificilă pentru cele mai multe boli autoimune. Această afirmație se bazează pe observațiile că alelele/variantele markerilor de risc sunt prezente atât la pacienți cât și în populația generală și că doar o parte dintre indivizii cu alele de risc vor dezvolta boala. Riscul conferit de markeri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la pacienți cât și în populația generală și că doar o parte dintre indivizii cu alele de risc vor dezvolta boala. Riscul conferit de markeri depinde de boală. Genele din sistemul HLA contribuie în mod diferit la susceptibilitatea pentru bolile autoimune (tabelul 11.2). Una dintre cele mai clare asocieri este între antigenele HLA B27 și spondilită ankilozantă. Se estimează că aproximativ 90% dintre pacienți sunt pozitivi pentru HLA B27. HLA conferă aproximativ 50% din predispoziția genetică pentru DZ1, artrită reumatoidă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pacienți sunt pozitivi pentru HLA B27. HLA conferă aproximativ 50% din predispoziția genetică pentru DZ1, artrită reumatoidă, scleroză multiplă. Contribuția acestor alele în tiroidita Hashimoto este mult mai redusă. Asocierea dintre alelele HLA și alte boli care au un determinism autoimun este mai puțin clară (ex. asocierea dintre boala Addison, boala Graves, hepatita cronică activă, sindromul Sjögren și HLA B8). Din această cauză, se consideră că alelele din regiunea HLA doar modulează riscul de boală conferit de alte gene determinatoare. Riscul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu cât valorile RR sunt mai crescute, iar indivizii sunt cu atât mai protejați, cu cât valorile RR sunt mai mici decât 1. Această valoare este considerată valoare de referință. A. Un marker genetic este asociat cu mai multe boli autoimune. La specia umană o serie de markeri din regiunea HLA au fost asociați cu mai multe afecțiuni. Astfel DRB1*0301 a fost asociat cu lupusul eritematos sistemic și cu DZ1, iar riscul de boală conferit de această alelă pare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
eritematos sistemic și cu DZ1, iar riscul de boală conferit de această alelă pare a fi similar în ambele cazuri. A fost descrisă și situația în care un marker genetic conferă risc pentru o afecțiune și protecție pentru altă boală autoimună. Astfel, HLA B7 conferă risc pentru apariția spondilitei ankilozante și a sindromului Reiter, dar conferă protecție pentru boala Graves, chiar dacă sunt prezenți și alți markeri de risc pentru această boală. În unele cazuri, doar combinațiile de markeri genetici pot explica
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru apariția spondilitei ankilozante și a sindromului Reiter, dar conferă protecție pentru boala Graves, chiar dacă sunt prezenți și alți markeri de risc pentru această boală. În unele cazuri, doar combinațiile de markeri genetici pot explica predispoziția pentru mai multe afecțiuni autoimune. Spre exemplu, combinația HLA B8, HLA DR3 și HLA A1 conferă predispoziție pentru boala Graves, lupusul eritematos sistemic, boala celiacă, DZ1, hepatite autoimune etc. B.Heterogenitatea bolilor autoimune. La modularea riscului de boală participă un număr mare de alele sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
această boală. În unele cazuri, doar combinațiile de markeri genetici pot explica predispoziția pentru mai multe afecțiuni autoimune. Spre exemplu, combinația HLA B8, HLA DR3 și HLA A1 conferă predispoziție pentru boala Graves, lupusul eritematos sistemic, boala celiacă, DZ1, hepatite autoimune etc. B.Heterogenitatea bolilor autoimune. La modularea riscului de boală participă un număr mare de alele sau haplotipuri. Riscul de apariție a T1DM este crescut de prezența mai multor alele și haplotipuri din regiunea HLA clasa II (tabelul 11.3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
doar combinațiile de markeri genetici pot explica predispoziția pentru mai multe afecțiuni autoimune. Spre exemplu, combinația HLA B8, HLA DR3 și HLA A1 conferă predispoziție pentru boala Graves, lupusul eritematos sistemic, boala celiacă, DZ1, hepatite autoimune etc. B.Heterogenitatea bolilor autoimune. La modularea riscului de boală participă un număr mare de alele sau haplotipuri. Riscul de apariție a T1DM este crescut de prezența mai multor alele și haplotipuri din regiunea HLA clasa II (tabelul 11.3). Predispoziția genetică pentru bolile autoimune
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
autoimune. La modularea riscului de boală participă un număr mare de alele sau haplotipuri. Riscul de apariție a T1DM este crescut de prezența mai multor alele și haplotipuri din regiunea HLA clasa II (tabelul 11.3). Predispoziția genetică pentru bolile autoimune poate fi explicată uneori și prin contribuția genelor din sistemul HLA III care codifică pentru molecule cu rol imunomodulator: TNF, LT-α (lymphotoxin α) și LT-β (lymphotoxin β), componente ale sistemului complement (C2, C4, properdin factor B), HSP (proteine de șoc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genelor din sistemul HLA III care codifică pentru molecule cu rol imunomodulator: TNF, LT-α (lymphotoxin α) și LT-β (lymphotoxin β), componente ale sistemului complement (C2, C4, properdin factor B), HSP (proteine de șoc termic) etc. Riscul de apariție a bolilor autoimune poate fi conferit de mutații în regiunile codificatoare sau reglatoare ale acestor gene sau de mutații în factorii trans- activatori. C.Dependența riscului de apariție a bolilor autoimune de structura genetică de bază a populației studiate a fost observată pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
B), HSP (proteine de șoc termic) etc. Riscul de apariție a bolilor autoimune poate fi conferit de mutații în regiunile codificatoare sau reglatoare ale acestor gene sau de mutații în factorii trans- activatori. C.Dependența riscului de apariție a bolilor autoimune de structura genetică de bază a populației studiate a fost observată pentru diferite afecțiuni umane. Spre exemplu, lupusul eritematos sistemic are o incidență mult mai mare la femeile americane de origine africană și hispanică, decât la femeile caucaziene din Europa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu cât variantele markerilor / haplotipurilor considerate de risc sunt mai frecvente în lotul control sau cu cât diferența frecvențelor variantelor de risc observate în cele două loturi este mai redusă. Mecanisme prin care componenta genetică poate predispune la autoimunitate. Afecțiunile autoimune sunt asociate sau lincate cu gene sau cu markeri din regiunea CMH (6p21) sau non CMH. În prezent, se încearcă identificarea relației de cauzalitate dintre acești markerii și bolile autoimune. Proteinele codificate de genele din aceste regiuni pot altera funcționarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Mecanisme prin care componenta genetică poate predispune la autoimunitate. Afecțiunile autoimune sunt asociate sau lincate cu gene sau cu markeri din regiunea CMH (6p21) sau non CMH. În prezent, se încearcă identificarea relației de cauzalitate dintre acești markerii și bolile autoimune. Proteinele codificate de genele din aceste regiuni pot altera funcționarea sistemului imunitar și, implicit, pot genera riscul apariției bolilor autoimune, prin participarea la selecția timică și la maturarea limfocitelor (stabilirea repertoriului de TCR), discriminarea self-ului de non-self sau de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
din regiunea CMH (6p21) sau non CMH. În prezent, se încearcă identificarea relației de cauzalitate dintre acești markerii și bolile autoimune. Proteinele codificate de genele din aceste regiuni pot altera funcționarea sistemului imunitar și, implicit, pot genera riscul apariției bolilor autoimune, prin participarea la selecția timică și la maturarea limfocitelor (stabilirea repertoriului de TCR), discriminarea self-ului de non-self sau de self-ul alterat, procesarea și prezentarea centrală sau periferică a antigenelor etc. Regiunea CMH este caracterizată prin linkage-ul puternic dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
non-self sau de self-ul alterat, procesarea și prezentarea centrală sau periferică a antigenelor etc. Regiunea CMH este caracterizată prin linkage-ul puternic dintre genele din regiune. Această particularitate face dificilă identificarea marker- ului real pentru boală. Deși pentru multe afecțiuni autoimune au fost identificați markerii de risc în regiunea CMH, în prezent nu se știe cu certitudine dacă acești markeri sunt markerii reali pentru boală sau dacă sunt doar polimorfisme lincate cu asemenea markeri. Spre exemplu, s-a observat asocierea dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]