3,503 matches
-
genele supresoare ale creșterii tumorale 1 și 2, implicate, în condiții normale, în reglarea diviziunii celulare. În tumorigeneza cerebrală sunt implicate cel puțin patru evenimente moleculare și cromozomale: inactivarea genei p53, amplificarea genei pentru EGF, deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9 și monosomia 10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o condiție autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin ridicarea ratei de mutație generală. Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor perechi eronate în procesul de reparare a ADN. Studiile moleculare au condus la identificarea unei gene la pacienții HNPCC, a cărei mutație este însoțită de erori în reparare, genă desemnată msh2, care se cartează într-o regiune relevantă din cromozomul 2. A doua genă cu funcție asemănătoare, desemnată mlh1 este cartată în cromozomul 3. Cele două gene suferă mutații care conduc indirect la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la identificarea unei gene la pacienții HNPCC, a cărei mutație este însoțită de erori în reparare, genă desemnată msh2, care se cartează într-o regiune relevantă din cromozomul 2. A doua genă cu funcție asemănătoare, desemnată mlh1 este cartată în cromozomul 3. Cele două gene suferă mutații care conduc indirect la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
WT și reprezintă neoplazie renală la copii. Alături de retinoblastom (RB), WT reprezintă una dintre cele mai studiate malignități ereditare umane. Gena malignizantă este desemnată wt1 și a fost cartată 11p13. Analiza RFLP demonstrează că în WT apare homozigotizarea markerilor din cromozomul 11, sugerând că gena tumorii Wilms este o genă supresoare a creșterii tumorale. Din regiunea 11p13 a fost izolată gena wt1 care este transcrisă în rinichiul embrionar, dar nu și în tumorile Wilms, ceea ce este în acord cu statutul său
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în copilăria timpurie. Vârsta medie a diagnosticării cazurilor sporadice este de 30 de luni. Neuroblastomul este originar în zona medulară a suprarenalelor sau în situsurile paraspinale din sistemul nervos simpatic. Neuroblastomul este asociat cu anomalii genetice complexe dobândite: deleții ale cromozomilor 1p și 11q, amplificarea genei mycn și adiția la 17q. Amplificarea mycn este unul dintre cei mai buni indicatori de prognostic. Aceasta este identificată cel mai adesea la copiii cu vârsta de peste un an și se corelează aproape totdeauna cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale genei nf1. Neurofibromatoza tip 2 are o incidență de 1 la 40 000 și este cauzată de inactivarea unei alte gene supresoare a creșterii tumorale, desemnată nf2, localizată 22q12. Gena vhl a fost localizată prin analiză de likage în cromozomul 3p25. Această genă a fost și clonată. Ea este considerată gena declanșatoare a sindromului neoplaziei cu caracter familial von Hippel-Lindau, după o mutație în linia germinală. În carcinoame sporadice de celule renale, gena vhl este inactivată prin mutații somatice. Recent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN și blocarea ei deturnează celula de la moartea apoptotică, dirijând-o spre „nemurire”, adică imortalizare ce se poate asocia sau nu cu malignizarea. Alte gene supresoare ale creșterii tumorale au fost desemnate p15 și p16. Gena p15 este localizată în cromozomul uman 9. Mutațiile sale sunt identificate în diferite tumori umane în care se remarcă restructurări ale acestui cromozom. Gena p16 codifică pentru proteina P16 care este un inhibitor al proteinkinazelor, împiedicând formarea complexului CDK-ciclină. Mutația genei p16 a fost identificată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asocia sau nu cu malignizarea. Alte gene supresoare ale creșterii tumorale au fost desemnate p15 și p16. Gena p15 este localizată în cromozomul uman 9. Mutațiile sale sunt identificate în diferite tumori umane în care se remarcă restructurări ale acestui cromozom. Gena p16 codifică pentru proteina P16 care este un inhibitor al proteinkinazelor, împiedicând formarea complexului CDK-ciclină. Mutația genei p16 a fost identificată în diferite tumori umane. A fost identificată și proteina P18, numită încă stathmin, care interferă cu polimerizarea tubulinelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificată în diferite tumori umane. A fost identificată și proteina P18, numită încă stathmin, care interferă cu polimerizarea tubulinelor, componente ale fibrele fusului de diviziune. Această proteină este activată prin defosforilare și inactivată prin fosforilare și este implicată în dinamica cromozomilor în trecerea de la Metafază la Anafază . Ambivalența în expresia genică apare nu numai în cazul genei p53, ci și în cazul altor gene care pot funcționa deopotrivă ca gene supresoare ale creșterii tumorale, dar și ca protooncogene, cu potențial de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
simultană a unei gene de tip GST. În cazul particular al retinoblastomului, cele două mutații care condiționează fenotipul tumoral s-au dovedit a fi reprezentate de pierderea (deleția) ambelor copii funcționale ale genei susceptibilității la retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția) și nu activarea funcției genei retinoblastomului stă la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că gena susceptibilității la retinoblastom este o genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că gena susceptibilității la retinoblastom este o genă de supresie tumorală (GST). Cavenee și colaboratorii (1983) au prelevat chirurgical material tumoral de la pacienții cu retinoblastom sporadic și au folosit markeri moleculari caracteristici cromozomului 13, utilizând probe de ADN din sângele și din celulele tumorale ale aceluiași pacient. În multe cazuri, s-a constatat că ADN constitutiv din sânge este heterozigot pentru unul sau mai mulți markeri din cromozomul 13, pe când în celulele tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au folosit markeri moleculari caracteristici cromozomului 13, utilizând probe de ADN din sângele și din celulele tumorale ale aceluiași pacient. În multe cazuri, s-a constatat că ADN constitutiv din sânge este heterozigot pentru unul sau mai mulți markeri din cromozomul 13, pe când în celulele tumorale acesta era homozigot. Astfel, s-a confirmat în mod strălucit realitatea celei de a doua „lovituri”, din modelul Knudson, reprezentată în cazul retinoblastomului de pierderea și a celei de a doua copii funcționale a genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realitatea celei de a doua „lovituri”, din modelul Knudson, reprezentată în cazul retinoblastomului de pierderea și a celei de a doua copii funcționale a genei Rb1- supresoare de tumori. Combinând analizele citogenetice cu studiile asupra markerilor din diferitele regiuni ale cromozomului 13q, autorii au descifrat și mecanismele de apariție a celei de a doua lovituri (fig. 21.2). Figura 21.2. Deleția unei regiuni interstițiale (q14.1-q14.3) din brațul lung al unui cromozom 13, evidențiată prin bandare cromozomală. Cromozomul uman
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
studiile asupra markerilor din diferitele regiuni ale cromozomului 13q, autorii au descifrat și mecanismele de apariție a celei de a doua lovituri (fig. 21.2). Figura 21.2. Deleția unei regiuni interstițiale (q14.1-q14.3) din brațul lung al unui cromozom 13, evidențiată prin bandare cromozomală. Cromozomul uman normal 13 (stânga) și același cromozom uman 13 din al cărui braț lung lipsește o regiune specifică în care s-a stabilit că se află gena Rb1 (după Jorje J. Yunis, University of
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale cromozomului 13q, autorii au descifrat și mecanismele de apariție a celei de a doua lovituri (fig. 21.2). Figura 21.2. Deleția unei regiuni interstițiale (q14.1-q14.3) din brațul lung al unui cromozom 13, evidențiată prin bandare cromozomală. Cromozomul uman normal 13 (stânga) și același cromozom uman 13 din al cărui braț lung lipsește o regiune specifică în care s-a stabilit că se află gena Rb1 (după Jorje J. Yunis, University of Minesota Medical School, din Weinberg R.A.
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mecanismele de apariție a celei de a doua lovituri (fig. 21.2). Figura 21.2. Deleția unei regiuni interstițiale (q14.1-q14.3) din brațul lung al unui cromozom 13, evidențiată prin bandare cromozomală. Cromozomul uman normal 13 (stânga) și același cromozom uman 13 din al cărui braț lung lipsește o regiune specifică în care s-a stabilit că se află gena Rb1 (după Jorje J. Yunis, University of Minesota Medical School, din Weinberg R.A. Finding the Anti-Oncogene. Scientific American, 34-41, 1988
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Weinberg R.A. Finding the Anti-Oncogene. Scientific American, 34-41, 1988). Analiza modelului de bandare cromozomală a permis evidențierea bazei cromozomale de pierdere a heterozigozității-LOH și identificarea localizării genei de supresie tumorală din retinoblastom (fig. 21.3). În centru este redată diagrama cromozomului 13 normal. Deleția este redată la nivelul regiunii încadrate în a și b, în diferite cazuri cu retinoblastom, acesta având extinderi variate, dar cuprinde fără excepție sectorul între subbanda q14.1 și subbanda q14.2 de unde se trage concluzia că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
localizată gena Rb1 (după Jorje J. Yunis, University of Minesota Medical School, din Weinberg R.A. Finding the Anti-Oncogene. Scientific American, 34-41, 1988). A doua „lovitură”, fie în forma sporadică, fie în forma familială de retinoblastom este deleția parțială a unui cromozom sau chiar pierderea unui întreg cromozom 13, prin nondisjuncție, recombinare mitotică (ce conduce la pierderea acelor părți ale cromozomului care sunt distale față de zona în care s-a realizat cross-over-ul) sau o deleție interstițială de novo. În oricare dintre aceste
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Yunis, University of Minesota Medical School, din Weinberg R.A. Finding the Anti-Oncogene. Scientific American, 34-41, 1988). A doua „lovitură”, fie în forma sporadică, fie în forma familială de retinoblastom este deleția parțială a unui cromozom sau chiar pierderea unui întreg cromozom 13, prin nondisjuncție, recombinare mitotică (ce conduce la pierderea acelor părți ale cromozomului care sunt distale față de zona în care s-a realizat cross-over-ul) sau o deleție interstițială de novo. În oricare dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
American, 34-41, 1988). A doua „lovitură”, fie în forma sporadică, fie în forma familială de retinoblastom este deleția parțială a unui cromozom sau chiar pierderea unui întreg cromozom 13, prin nondisjuncție, recombinare mitotică (ce conduce la pierderea acelor părți ale cromozomului care sunt distale față de zona în care s-a realizat cross-over-ul) sau o deleție interstițială de novo. În oricare dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a oricărui marker aflat în vecinătatea genei TS. Dacă pacientul a fost heterozigot pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dobândit o bandă suplimentară (indicată de vârf de săgeată). Și în acest caz, benzile conformaționale se văd în partea de sus a gelului (după Dr. Nalin Thakker, St. Mary’s Hospital, Manchester, din Strachan și Read, 1997, 2004). Analiza morfologiei cromozomilor de la pacienții cu retinoblastom a evidențiat existența unor deleții vizibile în cromozomul 13 din celulele normale ale sângelui, în aproximativ 5% dintre cazuri. Extinderea delețiilor a fost variabilă la diferiții pacienți analizați, dar în toate cazurile s-a pierdut banda
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
caz, benzile conformaționale se văd în partea de sus a gelului (după Dr. Nalin Thakker, St. Mary’s Hospital, Manchester, din Strachan și Read, 1997, 2004). Analiza morfologiei cromozomilor de la pacienții cu retinoblastom a evidențiat existența unor deleții vizibile în cromozomul 13 din celulele normale ale sângelui, în aproximativ 5% dintre cazuri. Extinderea delețiilor a fost variabilă la diferiții pacienți analizați, dar în toate cazurile s-a pierdut banda 13q14. Interesant apare faptul că celulele sângelui pacienților cu forma sporadică de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]