1,678 matches
-
astfel esențial la stabilizarea membranei bazale. Se pare că are rol de reglare a activității VEGF deoarece anticorpii specifici anti bFGF blochează angiogeneza VEGFs dependentă la nivel endotelial. Deoarece bFGF par să nu fie secretat sub formă activă de celulele endoteliale și ale epiteliului retinian s-a postulat că evenimentele patologice mediate de acesta sunt declanșate doar în prezența leziunii endoteliale. FGF acid are funcții asemănătoare cu FGF bazic (14). S-a demonstrat că stimulează migrarea și proliferarea celulelor endoteliului vascular
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
bFGF blochează angiogeneza VEGFs dependentă la nivel endotelial. Deoarece bFGF par să nu fie secretat sub formă activă de celulele endoteliale și ale epiteliului retinian s-a postulat că evenimentele patologice mediate de acesta sunt declanșate doar în prezența leziunii endoteliale. FGF acid are funcții asemănătoare cu FGF bazic (14). S-a demonstrat că stimulează migrarea și proliferarea celulelor endoteliului vascular, fibroblastelor, celulelor gliale și a celulelor epiteliului pigmentar retinian dar acțiunea sa este mai slabă decât a bFGF. A fost
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și în structurile preretiniene (conjuctivă, cornee, epiteliul subcapsular al cristalinului, procese ciliare) și în retina pacienților cu retinopatie diabetică proliferativă (14). Factorul de creștere derivat din plachete (PDGF) este eliberat de plachete dar și de alte celule (macrofage, monocite, celule endoteliale și placentare) (4). Are structură heterodimerică, fiind format din două lanțuri peptidice (A și B) legate prin punți disulfhidrice (4). Acțiunea se exercită prin legare de receptori specifici (α și β), cu activitate tirozinkinazică (4). Receptorul β mediază acțiunea mitogenă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
efect angiogenic direct (22). În diabetul zaharat există nivele serice crescute ale PDGF (22), dar sursa exactă nu se cunoaște precis. PDGF este implicat în procesul de aterogeneză și probabil în retinopatia diabetică. Plachetele eliberează și un factor de creștere endotelială (platelet-derived endothelial cell growth factor - PDECGF) cu activitate fosforilazică, acționând ca factor de creștere și factor chemotactic pentru celulele endoteliale (22). Implicarea sa în retinopatia diabetică este discutabilă. Factorul de creștere derivat din hepatocitele umane (HGF) are o puternică acțiune
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
precis. PDGF este implicat în procesul de aterogeneză și probabil în retinopatia diabetică. Plachetele eliberează și un factor de creștere endotelială (platelet-derived endothelial cell growth factor - PDECGF) cu activitate fosforilazică, acționând ca factor de creștere și factor chemotactic pentru celulele endoteliale (22). Implicarea sa în retinopatia diabetică este discutabilă. Factorul de creștere derivat din hepatocitele umane (HGF) are o puternică acțiune angiogenetică măsurată pe studii in vitro. Este cunoscut a fi implicat în regenerarea tisulară. Concentrațiile sale sunt mai mari la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
precoce, dar semnificația ei patogenică este încă necunoscută (8,9). Există de asemenea studii (15) care sugerează implicarea celulelor gliale Müller încă din fazele inițiale ale retinopatiei diabetice. Cauza formării microanevrismelor este necunoscută. Ca mecanisme posibile sunt citate (14): proliferarea endotelială (prin eliberarea unor factori de proliferare vasculară, cum este VEGF); alterarea peretelui capilar (secundară dispariției pericitelor); anomalii retiniene pericapilare; creșterea presiunii hidrostatice intracapilare (consecință a unor modificări ale fluxului sanguin retinian). (2) Creșterea excesivă a permeabilității capilare pare a fi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
producției locale excesive sau drenajului deficitar. De regulă, se asociază cu prezența exudatelor retiniene dure. Acestea sunt depozite de lipide (ce conțin însă și proteine plasmatice exudate (2)) care se formează prin scurgerile lipidice care au loc la nivelul joncțiunilor endoteliale alterate ale microanevrismelor. Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei și a leziunilor retiniene și poate duce la orbire, mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei. În maculopatia ischemică edemul este intracelular și este secundar creșterii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
severă a vederii. În ultimii ani se discută tot mai intens implicarea citokinelor și a factorilor de creștere în RD. Cei mai studiați sunt: factorul de creștere insulin-like, factorul de creștere fibroblastic (FGF-β) și mai ales factorul de creștere vascular endotelial (VEGF). (6) Modificările retractile retiniene se datorează tracțiunii exercitate de proliferarea fibrovasculară asupra vitrosului, mai ales a polului său posterior, și asupra vaselor în sine. Consecutiv, se produc deformări ale retinei care pot merge până la dezlipire de retină și rupturi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
influențează apoptoza. (4) creșterea expresiei GFAP la nivelul celulelor Müller, care este selectivă și mai importantă decât în diabetul experimental, nefiind însoțită de modificări ale expresiei Bcl-2 sau glutaminsintetazei. Semnificația ar putea fi însă aceeași. În ceea ce privește modificările precoce ale celulelor endoteliale în retinopatia diabetică, cercetările efectuate atât pe oameni cât și pe șobolani s-au concentrat asupra mecanismelor toxicității glucozei, alterării funcției de barieră și ocluziei capilare. Modificările precoce ale celulelor endoteliale care ar putea explica toxicitatea glucozei în retinopatia diabetică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
putea fi însă aceeași. În ceea ce privește modificările precoce ale celulelor endoteliale în retinopatia diabetică, cercetările efectuate atât pe oameni cât și pe șobolani s-au concentrat asupra mecanismelor toxicității glucozei, alterării funcției de barieră și ocluziei capilare. Modificările precoce ale celulelor endoteliale care ar putea explica toxicitatea glucozei în retinopatia diabetică sunt (15): (1) scăderea GLUT 1 endotelial în primele 2 luni de la inducerea DZ experimental și scăderea afinității de transport a glucozei la nivelul barierei sânge-retină (demonstrată prin creșterea Km) (20
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
pe oameni cât și pe șobolani s-au concentrat asupra mecanismelor toxicității glucozei, alterării funcției de barieră și ocluziei capilare. Modificările precoce ale celulelor endoteliale care ar putea explica toxicitatea glucozei în retinopatia diabetică sunt (15): (1) scăderea GLUT 1 endotelial în primele 2 luni de la inducerea DZ experimental și scăderea afinității de transport a glucozei la nivelul barierei sânge-retină (demonstrată prin creșterea Km) (20). Se pare că aceste modificări nu sunt suficiente pentru a regla eficient concentrația intracelulară a glucozei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
creșterea Km) (20). Se pare că aceste modificări nu sunt suficiente pentru a regla eficient concentrația intracelulară a glucozei în condițiile hiperglicemiei cronice. Mai mult, studii pe oameni cu diabet zaharat de peste 15 ani arată o creștere a GLUT 1 endotelial. (2) acumularea progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă clar dacă aceasta se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
studii pe oameni cu diabet zaharat de peste 15 ani arată o creștere a GLUT 1 endotelial. (2) acumularea progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă clar dacă aceasta se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar terapia antioxidantă are rezultate controversate. Alterarea proprietății de barieră a endoteliului ar putea fi explicată de următoarele modificări precoce endoteliale întâlnite în retinopatia diabetică (15): (1) intensificarea endocitozei endoteliale, observată încă din primele 6 săptămâni de la inducerea diabetului. La om, intensificarea expresiei antigenului PAL-E (asociat în mod normal veziculelor plasmalemale și absent din bariera sânge retină și din exudatele proteice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar terapia antioxidantă are rezultate controversate. Alterarea proprietății de barieră a endoteliului ar putea fi explicată de următoarele modificări precoce endoteliale întâlnite în retinopatia diabetică (15): (1) intensificarea endocitozei endoteliale, observată încă din primele 6 săptămâni de la inducerea diabetului. La om, intensificarea expresiei antigenului PAL-E (asociat în mod normal veziculelor plasmalemale și absent din bariera sânge retină și din exudatele proteice) dovedește în plus faptul că accentuarea endocitozei nu se
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
antigenului PAL-E (asociat în mod normal veziculelor plasmalemale și absent din bariera sânge retină și din exudatele proteice) dovedește în plus faptul că accentuarea endocitozei nu se asociază obligatoriu și cu creșterea permeabilității vasculare. (2) alterarea joncțiunilor strânse dintre celulele endoteliale, care se asociază în mod cert cu creșterea permeabilității capilare. Acest lucru este atestat de studii efectuate asupra comportamentului ocludinei (o proteină citoscheletală) în diabetul zaharat. Ele dovedesc că modificarea conținutului în ocludină al joncțiunilor (fie în sensul creșterii, fie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ar putea altera proprietățile antitrombogenice ale endoteliului. (2) scăderea concentrației activatorului plasminogenului, creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului, a moleculei de adeziune ICAM 1 și a prostaciclinei, constatate atât la om cât și la șobolani. Toate ar fi posibile explicații ale disfuncției endoteliale. (3) intensificarea procesului de apoptoză, în special la nivel pericitar. Mecanismele intime nu sunt elucidate. În cazul pericitelor, ca posibile explicații se citează exprimarea în exces a unor izoforme proteice pro-apoptotice specifice (Bax) și exacerbarea stresului oxidativ local, ambele modificări
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
încă insuficient cunoscut, o serie de anomalii hormonale și metabolice fiind propuse ca posibile explicații (14, 22): - hiperglicemia cronică per se, care determină creșterea cu 6-10% a GFR, cel puțin prin două mecanisme probabile: (a) efect vasodilatator, prin efect osmotic endotelial, creșterea producției de kalicreină, NO sau prostaglandine; (b) creșterea reabsorbției tubulare a glucozei și a sodiului urmată de blocarea feedback-ului tubulo-glomerular și hiperfiltrare; - creșterea cetonemiei, care induce o creștere cu 30% a GFR; - creșterea concentrației serice a unor hormoni
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
natriuretic atrial, care induce hiperfiltrare glomerulară ca urmare a expansiunii volemice induse de hiperglicemia cronică; - aportul crescut de proteine alimentare (mai ales a anumitor tipuri), care determină hiperfiltrare glomerulară prin vasodilatație arteriolară, creșterea GFR și a natriurezei; - creșterea expresiei NOS endoteliale la nivelul arteriolei aferente. Microalbuminuria persistentă este prezentă la un an de la diagnosticul diabetului zaharat tip 1 și chiar de la momentul depistării la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (14, 18, 22). Semnificația microalbuminuriei în diabetul recent instalat este neclară
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
responsabil de producerea nefropatiei diabetice. Deseori, pacientul diabetic cu microalbuminurie prezintă o serie de tulburări asociate care constituie sindromul microalbuminuric (14). Dintre acestea, importanță prognostică deosebită prezintă următoarele (14): modificări ale profilului lipidic seric, anomalii ale coagulării, tulburări ale funcției endoteliale, semne ecocardiografice de hipertrofie ventriculară stângă , retenție crescută de sodiu, insulinorezistență. Agregarea acestor factori de risc pentru complicații renale și cardiovasculare la pacientul diabetic cu microalbuminurie crește cu mai mult de două ori mortalitatea de cauză cardiovasculară comparativ cu pacienții
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
TA este de aproximativ 7% pe an. Numeroase date clinice și experimentale atestă faptul că hiperglicemia cronică este necesară dar nu și suficientă pentru a induce leziuni renale la pacienții diabetici; în patogenia nefropatiei diabetice intervin și alți factori: disfuncția endotelială, anomaliile biochimice ale matricei extracelulare glomerulare, o serie de factori hemodinamici, insulinorezistența și se pare că se poate vorbi și de o predispoziție familială și genetică. Hiperglicemia cronică determină leziuni renale prin mai multe mecanisme biochimice (Tab.1). (1) Formarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetic preced anomaliile hemodinamice (14). Deși rolul lor nu este bine determinat, se pare că citokinele și factorii de creștere declanșează proliferarea celulară mezangială și amplifică sinteza componentelor matriceale sau diminuă degradarea acestora (14). Există numeroase studii care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și factorii de creștere declanșează proliferarea celulară mezangială și amplifică sinteza componentelor matriceale sau diminuă degradarea acestora (14). Există numeroase studii care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sinteza componentelor matriceale sau diminuă degradarea acestora (14). Există numeroase studii care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia este o manifestare specifică a unei disfuncții endoteliale generalizate în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]