1,671 matches
-
sunt mai puțin sensibile la inhibiția sintezei și acțiunii TxA2. În ultima perioadă, cercetările au fost concentrate pe identificarea unor mecanisme alternative, care să explice creșterea sensibilității plachetare la agoniști. Nivelele crescute de calciu intracelular (112), ca și scăderea nivelelor intracelulare de magneziu, pot fi asociate cu creșterea agregabilității plachetare din T2DM, scăderea nivelului magneziului liber intracelular fiind un important predictor al trombozei plachetare (203). Mulți proagreganți, incluzând trombina, colagenul, ADP-ul și TxA2, inițiază agregabilitatea plachetară prin legarea de receptori
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
concentrate pe identificarea unor mecanisme alternative, care să explice creșterea sensibilității plachetare la agoniști. Nivelele crescute de calciu intracelular (112), ca și scăderea nivelelor intracelulare de magneziu, pot fi asociate cu creșterea agregabilității plachetare din T2DM, scăderea nivelului magneziului liber intracelular fiind un important predictor al trombozei plachetare (203). Mulți proagreganți, incluzând trombina, colagenul, ADP-ul și TxA2, inițiază agregabilitatea plachetară prin legarea de receptori specifici glicoproteinei, cu activarea hidrolizei fosfoinozitolului P2, urmată de creșterea eliberării de diacilglicerol și inozitol trifosfat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
biotină- pentru formarea fosfoproteinelor, glicoproteinelor, acetil-CoA). 2.2. Clasificarea proteinelor Clasificarea proteinelor (18, 38, 65) este relativ dificilă și se bazează pe mai multe criterii. În funcție de solubilitatea în apă, proteinele pot fi împărțite în 1) globulare, solubile, în general proteine intracelulare și 2) fibrilare, insolubile, de regulă proteine intracelulare. Aminoacizii al căror lanț lateral R conține atomi de azot (lizina și arginina) sunt cunoscuți ca aminoacizi bazici, întrucât lanțul lor liber funcționează ca o bază. Aminoacizii al căror lanț lateral conține
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Clasificarea proteinelor Clasificarea proteinelor (18, 38, 65) este relativ dificilă și se bazează pe mai multe criterii. În funcție de solubilitatea în apă, proteinele pot fi împărțite în 1) globulare, solubile, în general proteine intracelulare și 2) fibrilare, insolubile, de regulă proteine intracelulare. Aminoacizii al căror lanț lateral R conține atomi de azot (lizina și arginina) sunt cunoscuți ca aminoacizi bazici, întrucât lanțul lor liber funcționează ca o bază. Aminoacizii al căror lanț lateral conține gruparea carboxilică se numesc aminoacizi acidici. În funcție de prezența
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
foarte largă: lipaze, proteaze, glicozidaze etc.. Enzima interacționează cu substratul la nivelul centrului său activ. Există o poziționare strictă a substratului, dependentă de izomeria optică a aminoacizilor constitutivi. Astfel, putem vorbi și de o specificitate stereochimică a enzimelor (18). Localizarea intracelulară a diferitelor enzime este redată în tabelul 1.6. 3.7. Membranele celulare sunt, de asemenea, structuri proteice (55%) și lipidice (45%) (18, 31, 38). Componenta glucidică este minoră dar nu lipsită de importanță. Lipidele realizează un strat dublu fosfolipidic
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sunt translocați către membrană printr-un mecanism declanșat de legarea insulinei pe receptorul ei specific. Secvențele de acțiune a insulinei asupra transportului glucozei ar fi următoarele (38): (a) legarea insulinei de receptorul din membrana celulară; (b) declanșarea unui semnal (mesager) intracelular; (c) deplasarea transportorului glucozei către membrana celulară; (d) fuzionarea transportorului cu membrana celulară și captarea unei molecule de glucoză; (e) transportarea moleculei de glucoză în celulă. Principala acțiune a insulinei este aceea de a mobiliza transportorii de glucoză din interiorul
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
diferite de transport a glucozei prin diferite membrane biologice. 2.6. Concentrația glucozei în diferite compartimente Datorită eficienței diferite a transportului prin membranele biologice, concentrația de glucoză va prezenta particularități a căror semnificație nu se cunoaște cu precizie (38). Concentrația intracelulară (i.c.) a glucozei este de cca. 20mg/dl, față de 80mg/dl în afara celulei (e.c.). Această valoare mai mică în celulă se datorează faptului că aici glucoza este continuu metabolizată. Se știe că ea poate fi utilizată de orice tip
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
matricea, lizozomii, particulele de amidon și glicogen, matricea nucleară, proteinele structurale și citozolul. Diferitele căi metabolice operează în unul sau două din compartimentele menționate. În aceste compartimente enzimele sunt dispuse secvențial sub formă de complexe enzimatice (“metaboloni”). Principalele complexe enzimatice intracelulare sunt următoarele: biosinteza ADN; biosinteza ARN; biosinteza proteică; biosinteza de glicogen; biosinteza de purine; biosinteza de pirimidine; metabolismul aminoacizilor; biosinteza lipidelor; biosinteza sterolilor; glicoliza; ciclul acizilor tricarboxilici; oxidarea acizilor grași; transportul de electroni; biosinteza de antibiotice; ciclul ureic; degradarea AMP
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
glicogenul, hidrofil, conține o cantitate de apă egală cu de două ori greutatea lui. În concluzie, trigliceridele oferă, la aceeași greutate, de 4 ori mai multă energie decât glicogenul. 2. au rol plastic formator, intrând în structura membranelor celulare și intracelulare sub forma unor lipide complexe. 3. unele lipide au roluri importante în procesele de comunicare/semnalizare și recunoaștere intercelulară. 4. sunt vitamine, hormoni, prostanoide. 5. sunt izolatori electrici (de unde bogăția lor în teaca de mielină și în toate membranele celulare
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
-se: malonil CoA, acil-CoA cu lanț lung și digliceridele. Esterii acizilor grași cu lanț lung ar putea îndeplini rol de semnal efector, intensificând exocitoza insulinei. Malonil-CoA este mai mult o moleculă semnal ce intervine în reglarea cantității de acizi grași intracelulari, inhibând carnitil acil transferaza I (CAT I) ceea ce conduce la inhibarea oxidării acizilor grași cu acumularea secundară a esterilor lor cu lanț lung în citosol (34). Molecule lipidice cu rol de semnal pot fi considerate și acizii grași care acționează
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
lipidice intra-adipocitare (vezi perilipina). Lipotransina, o nouă proteină adipocitară, se pare că ancorează HSL la suprafața granulelor lipidice în adipocitele stimulate lipolitic (89). ALBP este exprimată mai ales în țesutul adipos, făcând parte din familia proteinelor de legare a AG intracelulari (5); ea funcționează ca un „izolator” de acizi grași, servind fie ca tampon intracelular al acestora, fie favorizând deplasarea lor în interiorul celulei. ALBP poate crește activitatea hidrolazică a HSLa prin două mecanisme: (1) legarea și „sechestrarea” AG și (2) interacțiuni
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
la suprafața granulelor lipidice în adipocitele stimulate lipolitic (89). ALBP este exprimată mai ales în țesutul adipos, făcând parte din familia proteinelor de legare a AG intracelulari (5); ea funcționează ca un „izolator” de acizi grași, servind fie ca tampon intracelular al acestora, fie favorizând deplasarea lor în interiorul celulei. ALBP poate crește activitatea hidrolazică a HSLa prin două mecanisme: (1) legarea și „sechestrarea” AG și (2) interacțiuni specifice inter-proteice urmate de modificări conformaționale ale HSLa (14, 77). Aceste interacțiuni funcționale sunt
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
conformaționale ale HSLa (14, 77). Aceste interacțiuni funcționale sunt susținute de experimente efectuate pe șoareci knock-out (14, 77). În absența ALBP, crește concentrația intraadipocitară a AG iar lipoliza bazală și stimulată β adrenergic este scăzută cu aproximativ 40%. Asigurând redistribuția intracelulară a AG acumulați prin lipoliză, ALBP împiedică acțiunea de feed-back negativ a acestora asupra HSLa. 4.4. Perilipinele Perilipinele sunt o familie de proteine implicate în metabolismul lipidic adipocitar. Această afirmație este sugerată de câteva constatări (29, 55, 56): (1
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
prin hidroliză sub acțiunea unei colesterol esteraze neutre [ce nu poate fi diferențiată de HSL prin metode uzuale (34, 53)], eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor neutre intracelulare sub acțiunea HSL și a altor hidrolaze sugerată de faptul că perillipinele sunt fosforilate de către PKA concomitent cu activarea lipolizei (29). Au fost identificate trei izoforme ale perilipinelor, notate A, B și C (30, 56). Perilipina A, având o greutate
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
În concluzie, perilipinele intervin în metabolismul lipidic ca modulatori ai lipolizei, exercitând o funcție de barieră pentru accesul HSL. 4.5. Receptorul LDL (LDL receptor, LDLR) LDLR este o proteină localizată pe suprafața celulelor, unde leagă particulele de LDL, mediind endocitoza intracelulară a acestora. Sinteza receptorului este codificată de 18 exoni, ce cuprind 45 kb ADN, localizați pe cromozonul 13 în regiunea 19 p 13.1-13.3. În afara locusului principal 19, alte două locusuri au fost obiectivate la pacienții cu hipercolesterolemie autosomal
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
creștere (EGF). Jumătățile proximale ale acestor domenii sunt structural înrudite cu familia EGF, factorii IX și X ai coagulării, proteina C și fracțiunea 9 a complementului (C9). 2. un domeniu transmembranar, format din 20 secvențe aa. hidrofobe; 3. un domeniu intracelular C-terminal, alcătuit din 50 secvențe aa., cu rol de control al interacțiunii receptorului cu invaginațiile membranare intracelulare în timpul endocitozei (fig.28). Proteinele LDLR fixează moleculele LDL acumulate în invaginațiile membranare prin intermediul apo B100 din învelișul lipoproteic. Complexul LDLR-LDL format
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
coagulării, proteina C și fracțiunea 9 a complementului (C9). 2. un domeniu transmembranar, format din 20 secvențe aa. hidrofobe; 3. un domeniu intracelular C-terminal, alcătuit din 50 secvențe aa., cu rol de control al interacțiunii receptorului cu invaginațiile membranare intracelulare în timpul endocitozei (fig.28). Proteinele LDLR fixează moleculele LDL acumulate în invaginațiile membranare prin intermediul apo B100 din învelișul lipoproteic. Complexul LDLR-LDL format se separă de membrana plasmatică și formează o veziculă de endocitoză cu rol de transportor către endozomi. La
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
74%) fiind localizate și în exonii 2-6, ce codifică domeniul de legare a liganzilor din structura receptorului. În concluzie, în funcție de locația intragenică a mutației s-au observat anumite anomalii în metabolismul receptorului LDL, și anume: absența sintezei ARNm, transportul defectiv intracelular, reducerea ancorării membranare și internalizarea defectuoasă. 4.6. Proteina de transfer a esterilor de colesterol (Cholestryl ester transfer protein, CETP) CETP este puternic exprimata în ficat,splină și țesutul adipos și înregistrează nivele mai scăzute la nivelul intestinului subțire, glanda
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
prin producție excesivă de radicali liberi și/sau scăderea capacității antioxidante. În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. 1.1. Activarea căii poliol În mod obișnuit, aproape toată glucoza intracelulară, convertită în glucozo 6 fosfat de către hexokinază, este utilizată în cadrul căii glicolitice. Numai un mic procent din glucoză (circa 5%) este transformată în sorbitol și fructoză, în cadrul căii poliol (Fig.1) (20). Această cale alternativă de metabolizare a glucozei este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
se face în condiții fiziologice în funcție de gradul de hipertonie extracelulară: încărcarea osmotică extracelulară determină stimularea osmoreceptorilor membranari care activează un sistem de proteinkinaze specifice (protein kinaze mitogen activate, MAPK), având drept rezultat stimularea transcripțională a unor gene specifice și acumularea intracelulară a unor compuși osmotic activi (sorbitol, taurină, betaină, GABA); atingerea stării de echilibru osmotic între mediul intra și extracelular declanșează inhibarea genelor osmoreglatoare și/sau activarea posttranslațională a efluxului de substanțe osmotic active acumulate, prin intermediul unor canale anionice osmolare volum
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
exces (2); (b) în țesuturile în care utilizarea glucozei este insulino independentă (de exemplu: nervi periferici, rinichi), în care lichidul interstițial este normoton chiar și la hiperglicemii importante, reglarea se face prin exces de substrat: glucoza în exces determină acumularea intracelulară de sorbitol în absența hipertoniei extracelulare. Se constituie stresul osmotic intracelular iar ca mecanism compensator are loc depleția de substanțe osmotic active, altele decât sorbitolul, (în special mioinozitol și taurină) prin deprimarea activității proteinelor carrier specifice (2). Există studii pe
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
independentă (de exemplu: nervi periferici, rinichi), în care lichidul interstițial este normoton chiar și la hiperglicemii importante, reglarea se face prin exces de substrat: glucoza în exces determină acumularea intracelulară de sorbitol în absența hipertoniei extracelulare. Se constituie stresul osmotic intracelular iar ca mecanism compensator are loc depleția de substanțe osmotic active, altele decât sorbitolul, (în special mioinozitol și taurină) prin deprimarea activității proteinelor carrier specifice (2). Există studii pe animale care arată că nivelele celulare de mioinozitol și taurină pot
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
oxidului nitric (NO) și al prostaglandinelor. Taurina este un aminoacid cu sulf sintetizat, în principal în ficat și în sistemul nervos central, din cisteină în prezența unei decarboxilaze cu activitate redusă la om (14). În alte țesuturi, taurina este concentrată intracelular prin transport activ de către un transportor specific unidirecțional iar efluxul se realizează prin intermediul unor canale specifice, VSOAC (14), ca răspuns la diferiți agenți depolarizanți cum sunt potasiul și edemul celular (14). Concentrația taurinei în țesuturile țintă pentru complicațiile cronice ale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
roluri: previne cataractogeneza; efect antiaritmic, inotrop pozitiv și stabilizator de membrană la nivel cardiac; osmoreglator, neuromodulator și inhibitor al neurotransmisiei la nivel sistemului nervos central; ameliorarea scăderii vitezei de conducere nervoase la nivelul nervilor periferici. Activarea căii poliol și acumularea intracelulară a sorbitolului are consecințe și asupra echilibrului redox celular, în sensul modificării homeostaziei nicotinamid dinucleotidelor (NAD) (14, 22). Oxidarea în exces a NADPH la NADP și reducerea în exces a NAD la NADH determină creșterea NADP/NADPH și scăderea NAD
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
În a doua fază, ireversibilă, se formează produșii finali de glicozilare avansată (AGEs) care se leagă ireversibil de proteină și se acumulează de-a lungul întregii durate de viață a acesteia. Acumularea acestor produși la nivel extracelular, dar mai ales intracelular este denumită stres carbonilic (14, 22, 25). Stresul carbonilic a fost observat atât în diabetul zaharat cât și în uremie și este implicat în leziunile vasculare întâlnite în ambele situații (25). Acumularea AGEs este mult mai rapidă în spațiul intracelular
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]