1,065 matches
-
prin zonă fără să recunoască și deci să distrugă celulele transformate. 7.5.3. evaziunea ca urmare a unor contraatacuri efectuate de celule tumorale asupra sistemului imunitar al organismului Suntem încă departe de a depista multiplele strategii utilizate de celulele neoplazice în „efortul“ lor de a anihila, uneori cu violență, acțiunea apărătorilor organismului. În cele ce urmează, ne vom rezuma să expunem doar câteva din aceste „manevre“, care de multe ori reușesc, asigurând promovarea tumorii și metasta zarea ei. Între aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
monocitele și macrofagele. În plus, aceeași citokină supresoare este capabilă să inducă moartea prin apoptoză a limfocitelor T și B. O acțiune particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care anihilează, în mod normal, nocivitatea complementului pentru celulele normale, au fost desemnate cu simbolurile CD46, CD55 și CD59. Aceste proteine au fost găsite prezente, în cantități semnificativ mărite, în mai multe tipuri de cancer. Explicația ar fi că celulele neoplazice „au învățat“ să folosească inhibitorii pentru complement, în acțiunea lor de a se sustrage atacului acestuia. Cu alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au avut de-a face cu alexina și, pe parcursul mai multor generații celulare, au selecționat variante de celule neoplazice rezistente. Respectivele variante au devenit abile să fabrice și să exprime la suprafața lor una sau mai multe proteine mCRP. Un herpes virus virulent și oncogen care produce limfoame și leucemii la unele specii de maimuțe sud-americane (Herpesvirus saimiri), exprimă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la unele specii de maimuțe sud-americane (Herpesvirus saimiri), exprimă o proteină înrudită cu mCRP-CD59 de la om. Aceasta protejează celulele infectate cu virus H.saimiri de a fi distruse de complementul gazdei. Au fost propuse și alte mecanisme prin care celula neoplazică se apără împotriva citotoxicității complement dependente, dar acestea nu posedă încă experimentația probantă care să le facă credibile. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.3.4. Interferența cu calea apoptotică În capitolul dedicat apoptozei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În plus, mutațiile apărute în materialul genetic au scăzut eficiența unor citostatice (de exemplu a terapiei cu doxorubicină). Un alt grup de proteine, de data aceasta cu rol antiapoptic, este IAPs (Inhibitors of Apoptosis Proteins) și BCL2 pe care celulele neoplazice le folosesc pentru a se salva de la distrucție. Interesant ne apare faptul că prima proteină din familia IAP a fost descoperită în 1993 de Crook și colab., la unele insecte (Cydia pomonella și Orgya pseudotsugata) infectate cu virusuri: Baculovirus - agent
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii voite“ a celulelor cancerizate față de ordinul „sinucide-te“ dat de limfocite nu ar fi de ajuns pentru progresia ulterioară a tumorilor, respectivele celule transformate capătă abilitatea de a fabrica ele înșile „arma“ pe care o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în cantități suficiente pentru a-i ucide pe apărătorii organismului. În unele cazuri, celulele canceroase poartă FasL în niște microvezicule membranoase (cu rol de protector) atașate la membrana lor. Este cazul unor carcinoame orale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecții cronice progresive, cu ciroză și carcinom primitiv hepatic. Nu se cunoaște precis mecanismul carcinogenezei VHB, însă studii recente au evidențiat hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei hepatocitelor infectate. Peptidele virale codificate de genele preS2 și X sunt implicate în procesul neoplazic. VHB reprezintă o problema majoră de sănătate publică la nivel mondial. Se estimează că mai mult de 350 de milioane de oameni sunt purtători cronici de VHB. Hepatita B este cauza principală a bolii hepatice cronice și a carcinomului hepatocelular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cantitatea de fier din țesut și infecția cu VHC (sau cu VHB). 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om 8.1.4. Virusul imunodeficienței umane (HIV) De la început trebuie să se rețină că virusul imunodeficienței umane nu este un retrovirus neoplazic ci unul imunosupresor, care creează un cadru favorabil pentru virusurile carcinogene de tip HTLV. HIV aparține familiei Retroviridae, subfamilia Lentivirinae. Majoritatea infecțiilor sunt datorate HIV 1, mai virulent și mai îndepărtat de ancestorul simian SIV (virusul imunodeficienței simiene). Infecția HIV
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
între virozele umane și prin faptul că stabilește totdeauna o infecție persistentă în care virusul rămâne latent în anumite rezervoare, care sunt inaccesibile răspunsului imun sau terapiei antiretrovirale. Astfel de rezervoare sunt SNC, organele limfoide centrale, tractul genital etc. Bolile neoplazice maligne au un impact semnificativ asupra morbidității și mortalității persoanelor ce prezintă infecții cu virusul imunodeficienței umane (HIV). 30-40 % dintre pacienții infectați cu HIV dezvoltă boli maligne în timpul maladiei imunodeficiente. Unele malignități se prezintă ca și condiții defi nitorii pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dacă predispoziția la aceste tipuri de cancer la pacienții infectați cu HIV este asociată cu factori specifici HIV și imunosupresie cronică sau dacă predispoziția poate fi atribuită altor factori, cum ar fi fumatul. În plus, nu este clar dacă procesele neoplazice neatribuite SIDA, cum ar fi cancerul pulmonar, au o evoluție mai agresivă la pacienții infectați cu HIV, comparativ cu aceeași maladie la populația generală neinfectată cu HIV. Dezvoltarea cancerelor la pacienții infectați cu HIV este similară cu cele ce se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inginerie genetică) ar trebui să fie la fel de capabile să transporte „la țintă“ gene terapeutice. 8.1.5.2. Mecanismele oncogenezei retrovirale Oncogeneza este un proces multifactorial, cu multe etape care necesită mai multe schimbări genetice într-o linie de celule neoplazice înainte ca malignitatea să se manifeste. Retrovirusurile pot juca un rol în aceste procese cu o serie de mecanisme diferite, unele directe, unele indirecte. 8.1.5.2.1. Oncogeneza directă Acțiunile direct oncogene ale retrovirusurilor sunt acelea în care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infectat cu virusul care se integrează în ADN-ul gazdă. De obicei, genomul viral persistă și poate fi detectat cu ușurință în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fi o leucemie cu celule T adulte (LTA). Poiesz și colab. au vizionat și izolat atunci din celulele de cultură provenite de la respectivul pacient primele particule virale de tip C. Este de reținut că încă din 1979 asemenea celule neoplazice LTA fuseseră cultivate in vitro. Aceste linii de celule au fost apoi folosite pentru detectarea anticorpilor împotriva antigenelor virusului la pacienții cu LTA printr-un test de imuno fluorescență indirectă. Serul pacienților LTA a arătat o relație semnificativă între virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a) zonele cu incidență mare de LTA corespund îndeaproape cu cele de prevalență înaltă a infecției HTLV 1; b) HTLV 1 imortalizează celulele T umane in vitro; c) integrarea monoclonală de ADN proviral HTLV 1 a fost demonstrată în celulele neoplazice LTA; d) toate persoanele cu LTA au anticorpi împotriva HTLV 1. HTLV este, prin urmare, primul retrovirus direct asociat cu neoplazia malignă. Tropismul celular și mecanismul de intrare virală Ambele HTLV 1 și HTLV 2 infectează preferențial celulele T, cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E6 și E7 (expresii ale genelor cu același nume) sunt absolut necesare în procesul de imortalizare (cancerizare) al unor culturi celulare din biopsii de carcinom cervical. Intervenția genelor virale HPV timpurii E6 și E7 este antiapoptopică, împiedicând moartea celulelor transformate neoplazic (le asigură „nemurirea“), fapt des întâlnit la imunodepresați care dezvoltă veruci pe părțile expuse la soare. De altfel, când se vorbește de E6 și, mai ales, de grupul proteinic E7, în limbajul epidemiologic a intrat în uz expresia de proteine
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
v-cyc ai virusului tumorigen Kaposi anihilează frâna celulară pRb, împingând celula pe drumul unei multiplicări anarhice. b) inhibarea proceselor apoptotice Scăderea ratei apoptozei sau chiar inhibarea „morții celulare programată“ produsă de analogi virali duce la imortalizare, la transformarea de tip neoplazic a celulelor agresate de HHV-8. Nu mai e nevoie să mai stăruim asupra faptului că „moartea celulară programată“ joacă un rol uriaș atât în embriogeneză, cât și în viața de zi cu zi a organismelor. Fără „primenirea“ patului celular (moartea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de oprire a apărării celulei cu „muniție“ de interferoni, o joacă și alte proteine fabricate sub comanda Este vorba de orfK1/Vip exprimată în limfocitele B, orf 50/rtA, ambele inhibatoare ale p.53 ș.a. d) stimularea angiogenezei În procesele neoplazice, stimularea apariției de noi vase de sânge care să hrănească țesuturile transformate canceros este o operă nefastă. Ideal ar fi tocmai contrariul: anemierea din ce în ce mai severă a acelor zone, acțiune care în final s-ar însoții de mortificarea lor prin lipsa
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusul se ferește de acțiunea distructivă a interferonilor. Alte proteine codificate de virusul Kaposi sunt antiinflamatorii, anihilând substanțele de apel leucocitar. Printre acestea vmips (mai ales vMIP-II) omologe unor kemokine celulare, vMIPs reduc diapedeza și infiltrarea cu leucocite a focarelor neoplazice, exact acolo unde ar trebui să se exercite, prin procese inflamatorii, o intensă curățire fagocitară a celulelor parazitate viral. 8.2.6. Aspecte clinice de diagnostic și epidemiologic semnele cutanate sunt reprezentate de o serie de macule asimptomatice roșii, roz
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suprafață implicați în adeziunea celulară, favorizează acțiunea proteinelor antiapoptotice precum Bel-2 și A20 (contribuind astfel la imortalizarea celulară), inhibă procesul de diferențiere și stimulează producția unor citokine - interleukina [IL] 6 și IL8, de asemenea cu proprietăți de imortalizare a celulelor neoplazice. În același timp, în experiențe pe șoareci transgenici, LMP-1 exprimat în piele a dus la o marcată hiperplazie epitelială cu modificarea expresiei de keratină 6. Concomitent, LMP-1 a indus o mărire marcată a expresiei factorului de creștere epidermic. Cum LMP-1
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acționând asupra proteinei 53 (p53). Se știe că, în mod normal, fiziologic, p53 mediază apoptoza, fapt ce duce la eliminarea celulelor inutile economiei organismului ori anormale, cum sunt cele canceroase. Inhibând acțiunea p53, factorul A20 contribuie la persistența (imortalizarea) celulelor neoplazice. Este vorba de doi ARN cu moleculă mică, nepoliadenilați (necodanți) situați preferențial în nucleu. Aceștia sunt codificați de regiunea BCRF1 a genomului viral și sunt transcriși de polimeraza celulară III. lARN-EBER-1 și ARN-EBER-2 sunt prezente în circa 6-10 copii per
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în carcinomul nazofaringian apare un ADN EBV hipermetilat, s-a găsit oportună terapia cu un inhibitor al ADN-metilării (5-azacytidin). Efectul de demetilare ale acestui inhibitor se răsfrânge benefic asupra acelor gene care induc imunitatea celulară ce duce la distrugerea celulelor neoplazice. Evident, toate aceste încercări sunt încă într-un stadiu clinic experimental dar ele ar putea fi, în viitor, o cale către dorita eficiență terapeutică.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]