1,684 matches
-
III-a „superprotectoare” au fost denumite și alele tip IIIB, iar cele de pe PH au fost denumite alele de tip IIIA (Stead et al., 2000). Interesant, ca și în cazul alelelor de clasa I, există și excepții de la regula că alelele de clasa a III-a sunt protectoare. Astfel, un studiu mai recent a identificat un grup foarte rar de alele de clasa a III-a care par a fi predispozante pentru DZ tip 1 (Vafiadis et al., 2001). Observațiile inițiale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
IIIA (Stead et al., 2000). Interesant, ca și în cazul alelelor de clasa I, există și excepții de la regula că alelele de clasa a III-a sunt protectoare. Astfel, un studiu mai recent a identificat un grup foarte rar de alele de clasa a III-a care par a fi predispozante pentru DZ tip 1 (Vafiadis et al., 2001). Observațiile inițiale (familii din Franța, SUA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
a identificat un grup foarte rar de alele de clasa a III-a care par a fi predispozante pentru DZ tip 1 (Vafiadis et al., 2001). Observațiile inițiale (familii din Franța, SUA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al., 1991; Bennett et al., 1995; Polychronakos et al., 1995) ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se transmite mai rar de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
et al., 1995) ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se transmite mai rar de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici. Ulterior, date pe familii din UK, Danemarca și Sardinia au arătat că, dimpotrivă, alelele VNTR diabetogene se transmit în special de la mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK (Bennett et al., 1996). În ultimul timp unele date mai noi au venit să susțină ideea că, în afara INS-VNTR, și unele dintre polimorfismele genei insulinei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
1 la nivelul regiunii 5’ a genei pentru tirozin hidroxilază (Doria et al., 1996), genă aflată tot pe cromozomul 11p15 dar în afara regiunii de asociere de 4.1 kDa descrisă de Lucassen și colaboratorii și care include regiunea VNTR. Existența alelelor de clasa I de tip ID(-) protectoare, aflate în linkage cu un polimorfism MspI- de la nivelul genei IGF2 (de asemenea, în afara regiunii de 4,1 kDa), vine să susțină același lucru (Stead et al., 2000). În 2004, Barratt și colaboratorii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
ajung la concluzia că DZ tip 1 este asociat cu o regiune de aproximativ 2 kDa de pe cromozomul 11p15, regiune care conține zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C (Barrat et al., 2004). Efectul protector al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa a III-a de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
de aproximativ 2 kDa de pe cromozomul 11p15, regiune care conține zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C (Barrat et al., 2004). Efectul protector al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa a III-a de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa a III
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C (Barrat et al., 2004). Efectul protector al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa a III-a de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa a III-a se transmit mult mai rar de la părinți heterozigoți I
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa a III-a de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa a III-a se transmit mult mai rar de la părinți heterozigoți I/ III la copiii diabetici comparativ cu frații/surorile lor neafectați. Toate acestea susțin că efectul alelelor de clasa I este recesiv, iar al celor de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa a III-a se transmit mult mai rar de la părinți heterozigoți I/ III la copiii diabetici comparativ cu frații/surorile lor neafectați. Toate acestea susțin că efectul alelelor de clasa I este recesiv, iar al celor de clasa a III-a este dominant (Bennett et al., 1997). Alte studii au arătat că prezența alelelor de clasa a III-a conferă o protecție de aproximativ 70% pentru apariția DZ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
la copiii diabetici comparativ cu frații/surorile lor neafectați. Toate acestea susțin că efectul alelelor de clasa I este recesiv, iar al celor de clasa a III-a este dominant (Bennett et al., 1997). Alte studii au arătat că prezența alelelor de clasa a III-a conferă o protecție de aproximativ 70% pentru apariția DZ tip 1 pe parcursul întregii vieți, indiferent de prezența sau absența unor molecule HLA diabetogene (Bennett și Todd, 1996). Reducerea semnificativă a riscului pentru DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
1 apare chiar și la purtătorii celui mai diabetogen genotip (DR3-DQ2/DR4-DQ8). Astfel, un studiu efectuat recent indică o reducere de peste două ori a riscului pentru DZ tip 1 la heterozigoții DR3-DQ2/DR4-DQ8 în cazul prezenței și a unei singure alele de clasa a III-a INS-VNTR (Walter et al., 2003). Asocierea IDDM2 INS-VNTR cu diabetul zaharat de tip 1 a fost confirmată pe toate grupurile etnice, inclusiv de către noi în România (Guja et al., 2004a; Guja et al., 2004b). Mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
etnice, inclusiv de către noi în România (Guja et al., 2004a; Guja et al., 2004b). Mai menționăm în final că există unele argumente privind intervenția genei insulinei, prin intermediul regiunii INS-VNTR, și în etiopatogenia DZ tip 2. Astfel, s-a arătat că alelele de clasa a III-a INS VNTR ar conferi risc crescut de apariție a DZ tip 2. Aceste date nu au fost însă reconfirmate încă (Huxtable et al., 2000). 8.2. MECANISMUL INTERVENȚIEI INS-VNTR ÎN PREDISPOZIȚIA/PROTECȚIA PENTRU DZ TIP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
-a INS VNTR ar conferi risc crescut de apariție a DZ tip 2. Aceste date nu au fost însă reconfirmate încă (Huxtable et al., 2000). 8.2. MECANISMUL INTERVENȚIEI INS-VNTR ÎN PREDISPOZIȚIA/PROTECȚIA PENTRU DZ TIP 1 Mecanismul prin care alelele INS-VNTR influențează riscul de apariție a DZ tip 1 nu este complet elucidat. Interesant însă că acest locus pare a influența expresia a două gene învecinate și care pot avea un rol în patogenia bolii. Este vorba evident de gena
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
acest locus pare a influența expresia a două gene învecinate și care pot avea un rol în patogenia bolii. Este vorba evident de gena insulinei per se și, în plus, de gena IGF2. Astfel, mai multe studii au sugerat că alelele INS-VNTR pot avea un rol în reglarea expresiei genei insulinei (Lucassen et al., 1994; Kennedy et al., 1995; Owerbach și Gabbay, 1996). Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
naștere (Dunger et al., 1998). În plus gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate (Krontiris, 1995). Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de clasa I se asociază cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ?-pancreatice, în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută (Lucassen et al., 1994; Bennett et al., 1995; Vafiadis et al., 1996
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate (Krontiris, 1995). Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de clasa I se asociază cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ?-pancreatice, în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută (Lucassen et al., 1994; Bennett et al., 1995; Vafiadis et al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
cu o expresie scăzută (Lucassen et al., 1994; Bennett et al., 1995; Vafiadis et al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că în acest caz autorii au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că în acest caz autorii au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu un nivel scăzut de mRNA pentru insulină (și, în consecință, o expresie scăzută a genei insulinei). Este totuși dificil de explicat cum această scădere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa a III-a INS-VNTR fiind asociate cu o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa a III-a INS-VNTR fiind asociate cu o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Concentrațiile crescute de proinsulină la nivel timic ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]