1,671 matches
-
intracelular este denumită stres carbonilic (14, 22, 25). Stresul carbonilic a fost observat atât în diabetul zaharat cât și în uremie și este implicat în leziunile vasculare întâlnite în ambele situații (25). Acumularea AGEs este mult mai rapidă în spațiul intracelular deoarece rata de glicozilare a zaharidelor intracelulare, de tipul fructozei, glucozo 6 fosfatului sau gliceraldehid 3 fosfatului, este mult mai mare decât a glucozei (14). În ciuda eterogenității lor structurale, consecința comună a generării AGEs este stabilirea de legături încrucișate covalente
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
25). Stresul carbonilic a fost observat atât în diabetul zaharat cât și în uremie și este implicat în leziunile vasculare întâlnite în ambele situații (25). Acumularea AGEs este mult mai rapidă în spațiul intracelular deoarece rata de glicozilare a zaharidelor intracelulare, de tipul fructozei, glucozo 6 fosfatului sau gliceraldehid 3 fosfatului, este mult mai mare decât a glucozei (14). În ciuda eterogenității lor structurale, consecința comună a generării AGEs este stabilirea de legături încrucișate covalente cu grupările amino ale structurilor proteice, lipidice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
2 oxoaldehid reductazei la 3 deoxifructoză. Din toți acești intermediari rezultă AGEs endogeni în prezența oxigenului (carboximetil lizina, pentozidina) sau în absența acestuia (piralina, MOLD, DOLD). AGEs produc efecte nocive prin trei mecanisme (14, 22, 25): (a) acumularea rapidă (predominant intracelulară), cu distrucție celulară progresivă; (b) alterarea funcțiilor proteinelor matriceale, în special ale colagenului și lamininei, ceea ce determină nu numai dereglarea cooperării inter-matriceale dar și a interacțiunii cu celulele extramatriceale; (c) interacțiune cu receptorii specifici. Există două categorii de receptori AGEs
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
au acțiuni de „scavanger” și semnalizare intercelulară. Cel mai bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de molecule de adeziune (VCAM 1). Recent a fost
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sau doar o verigă de legătură între hiperglicemie și diversele consecințe patogenice ale acesteia. 1.4. Sistemul proteinkinazelor. Proteinkinaza C Fosforilarea și defosforilarea (adăugarea și respectiv îndepărtarea grupărilor fosfat) variatelor substrate sunt mecanisme fiziologice importante pentru reglarea funcției diverselor proteine intracelulare cum sunt enzimele, receptorii sau mesagerii secunzi (20). Astfel, o multitudine de răspunsuri receptoriale și căi metabolice sunt activate sau dezactivate de kinaze (enzime fosforilante) sau fosfataze (enzime defosforilante) intracelulare care, la rândul lor, sunt ele însele reglate prin intermediul diverselor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
substrate sunt mecanisme fiziologice importante pentru reglarea funcției diverselor proteine intracelulare cum sunt enzimele, receptorii sau mesagerii secunzi (20). Astfel, o multitudine de răspunsuri receptoriale și căi metabolice sunt activate sau dezactivate de kinaze (enzime fosforilante) sau fosfataze (enzime defosforilante) intracelulare care, la rândul lor, sunt ele însele reglate prin intermediul diverselor semnale biochimice extrinseci, cum sunt de exemplu hormonii sau factorii de creștere. Sistemul proteinkinazelor este împărțit în două categorii (12, 14, 22): cele care fosforilează reziduurile tirozinice ale substratelor (tirozin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
serin/treonin kinaze majore, distribuite ubicuitar: proteinkinaze AMPc dependente (denumite proteinkinaze A - PKA), Akt (denumite și proteinkinaze B - PKB) și proteinkinaze calciu-fosfolipid dependente (denumite și proteinkinaze C - PKC). Cel mai bine studiat efect al hiperglicemiei cronice asupra căilor de transmitere intracelulară a diverselor semnale la nivel vascular este reprezentat de activarea PKC- diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular (14). Activarea indusă de glucoză a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ε, η, θ și μ, calciu independente dar fosfolipid dependente și grupul C - atipic, aPKC - care cuprinde izoformele ι, λ și ζ, calciu - fosfolipid independente. Toate izoformele necesită prezența fosfatidil serinei pentru a-și exercita activitatea catalitică. Creșterea DAG total intracelular și activarea subsecventă a PKC a fost demonstrată în anumite în condiții de hiperglicemie cronir cronice ale DZ (retină, aortă, cord, glomeruli renali, ficat, mușchi striat scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu concentrații mari de glucoză (5,5-22 mM). Este dovedit de asemenea faptul că această activare este susținută în timp (este cronică). Hiperglicemia cronică induce creșterea nivelelor intracelulare de DAG prin patru mecanisme: (1) clasic, prin hidroliza fosfatidil inozitolilor membranari sub acțiunea fosfolipazei C; (2) prin hidroliza fosfatidil colinei la acid fosfatidic sub acțiunea fosfolipazei D; (3) din acizii grași liberi proveniți din hidroliza fosfatidil colinei sub acțiunea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
familii de proteine reglatoare celulare cu efect specific asupra matricei extracelulare (8). Ele sunt sintetizate în mai multe țesuturi ca precursori inactivi și se activează prin proteoliză la locul unde își exercită efectul. Maniera în care TGF-β induc transmiterea mesajelor intracelulare se realizează în principal în modul următor: TGF-β se leagă direct la un receptor specific (tipul II de receptor TGF-β) cu activitate kinazică intrinsecă; complexul format este apoi recunoscut de un alt receptor specific (tipul I de receptor TGF-β); fosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
leagă direct la un receptor specific (tipul II de receptor TGF-β) cu activitate kinazică intrinsecă; complexul format este apoi recunoscut de un alt receptor specific (tipul I de receptor TGF-β); fosforilarea subsecventă a tipului I de receptor TGF-β induce transmiterea intracelulară a semnalelor. TGF-β este un modulator bidirecțional al creșterii celulare: sensul acțiunii depinde de prezența locală a altor factori de creștere, în special a PDGF (4). Mecanismul principal prin care TGF-β acționează ca inhibitor al creșterii celulare pare a fi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
loc la nivelul joncțiunilor endoteliale alterate ale microanevrismelor. Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei și a leziunilor retiniene și poate duce la orbire, mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei. În maculopatia ischemică edemul este intracelular și este secundar creșterii încărcării osmotice secundare acidozei. Studii histopatologice recente (2) demonstrează că exudatele moi (cotton wool spots) se datorează balonizării fibrelor nervoase retiniene prin acumularea de material citoplasmic, așa-zișii „corpi citoizi”, secundară unor modificări ale fluxului axonal
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
GLUT 1 endotelial în primele 2 luni de la inducerea DZ experimental și scăderea afinității de transport a glucozei la nivelul barierei sânge-retină (demonstrată prin creșterea Km) (20). Se pare că aceste modificări nu sunt suficiente pentru a regla eficient concentrația intracelulară a glucozei în condițiile hiperglicemiei cronice. Mai mult, studii pe oameni cu diabet zaharat de peste 15 ani arată o creștere a GLUT 1 endotelial. (2) acumularea progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de produși finali de glicozilare avansată (AGEs) prin procesul de glicozilare nonenzimatică. Nu există deocamdată o dovadă directă a faptului că acești produși induc leziuni tisulare la pacientul diabetic, dar sunt implicate trei mecanisme patogenice posibile: (a) acumularea rapidă (predominant intracelulară), cu distrucție celulară progresivă; (b) alterarea funcțiilor proteinelor matriceale; (c) interacțiune cu receptorii specifici. Toate aceste procese conduc la creșterea depozitelor de proteine extracelulare la nivelul mezangiului, interferă cu clearance-ul mezangial al diverselor macromolecule și alterează funcția macrofagelor, contribuind astfel
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de modificări funcționale celulare relevante pentru complicațiile microvasculare, printre care: stimularea neovascularizației, alterarea sintezei colagenului, modificări ale receptorilor unor hormoni și factori de creștere (constituie o cale importantă de activare a sintezei TGFβ), activității canalelor ionice și nivelelor pH-ului intracelular. Pe de altă parte, administrarea unui inhibitor specific al izoformei βII PKC (LY333531) se pare că previne apariția mai multor modificări funcționale renale la șobolanii diabetici, inclusiv a hiperfiltrării și albuminuriei (18). (5) Inducția sintezei de citokine și factori de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai importante fiind NHE-1 și NHE-2. NHE-1 este cel mai bine studiat. Este răspândit ubicuitar și este sintetizat de o genă localizată pe brațul scurt al cromozomului 1. Are roluri extrem de importante în trei evenimente celulare majore: reglarea pH-ului intracelular, controlul volumului celular precum și răspunsul celular la diverși stimuli și proliferarea celulară. NHE-2 este exprimat pe membrana apicală a epiteliului tubular și este implicat direct în reabsorbția sodiului. Modularea activității sistemului este influențată de o serie de stimuli, cum sunt
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
descrisă o creștere a activității sistemului antiport sodiu-hidrogen în diverse tipuri de celule (14, 22). Cauza o reprezintă creșterea velocității maxime a sodiului extracelular, în condițiile unei afinități normale. Ca modificare asociată s-a constat o creștere a pH-ului intracelular (14). Activitatea exagerată a sistemului nu se asociază cu o creștere a expresiei genice specifice ci reflectă mai degrabă (dar nu numai) o hiperactivare a sistemului proteinkinazic (14, 22). Modificări similare ale cineticii sistemului antiport sodiu-hidrogen au fost identificate și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și oxidării acizilor grași liberi și reducerii oxidării piruvatului. Ischemia brutală și severă determină epuizarea rapidă a rezervelor de ATP și glicogen miocardic, acumularea lactatului și ionilor de hidrogen și a diverșilor metaboliți toxici ceea ce conduce la scăderea pH-ului intracelular, tulburări severe de contractilitate și, în condițiile persistenței, necroză celulară (10). Reperfuzia reduce concentrațiile miocardice ale lactatului, dar crește efluxul de ioni de hidrogen și influxul de ioni de sodiu, ceea ce accentuează consecutiv schimbul calciu-sodiu și determină creșterea intracelulară a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
-ului intracelular, tulburări severe de contractilitate și, în condițiile persistenței, necroză celulară (10). Reperfuzia reduce concentrațiile miocardice ale lactatului, dar crește efluxul de ioni de hidrogen și influxul de ioni de sodiu, ceea ce accentuează consecutiv schimbul calciu-sodiu și determină creșterea intracelulară a calciului, mecanism ce ar putea constitui un trigger pentru apoptoză. Anomaliile reologice și de coagulabilitate prezente la pacienții diabetici reprezintă în parte o consecință a disfuncției endoteliale dar în același timp agravează disfuncția endotelială prin promovarea ischemiei și afectarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și endoteliale cu extravazare leucocitară [21,84], a activității de tip NK (Natural Killing), a citotoxicității mediate de anticorpi și a citotoxicității mediate de limfocitele T [84]. Contactul TCR cu celulele purtătoare a unor antigene specifice determină generarea de semnale intracelulare care vor determina conversia LFA-1 într-o formă de mare afinitate pentru ICAM-1. Astfel se reglează adeziunea mediată de ICAM-1/LFA-1 într-un mod dependent de antigen [84]. Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
IR nu pare a juca un rol important în susceptibilitatatea genetică pentru T2DM în populația generală. Proteinele IRS reprezintă principalul substrat al receptorului insulinic. Ele funcționează ca niște proteine de andocare care pot lega multiple proteine cu rol de semnalizare intracelulară. Ele cuplează practic stimulul insulinic transmis prin intermediul IR cu un mare număr de funcții celulare care sunt reglate insulinic. Firesc astfel că proteinele IRS sunt considerate gene candidate majore pentru T2DM. La om au fost descrise mai multe mutații ale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
bazale, producția de factori de creștere și proprietăți vasoactive. Împreună cu membrana bazala sunt responsabile de permeabilitatea vasculară. Patogeneza exactă a retinopatiei diabetice nu este pe deplin cunoscută. Se consideră că expunerea pe o perioadă îndelungată la hiperglicemie (probabil prin acumularea intracelulară de sorbitol, creșterea glicozilării proteinelor și prin asocierea altor anomalii metabolice ca: depleția de mioinozitol și scăderea activității Na-KATP-azei) determină la nivelul capilarelor retiniene: - leziuni și proliferări ale endoteliului capilar, - scăderea numărului de pericite, - îngroșarea membranei bazale. Toate acestea duc
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
și a secreției hepatice de VLDL, ce accentuează hiperlipemia (39). Conținutul hepatocitar ridicat de acizi grași activează PKC (în special isoformele β și δ) conducând la inhibarea activității glicogen sintetazei și anomalii ale căii semnal insulinice (36). Ulterior, când nivelul intracelular de AG atinge un anumit nivel, se produce derepresarea CPT 1 (reglare feedback negativă a nivelului malonil-CoA) cu stimularea βoxidării acizilor grași și secundar a gluconeogenezei hepatice (piruvat carboxiliaza, o enzimă cheie a gluconeogenezei, are ca efector alosteric pozitiv acetil-CoA
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
au raportat o asociere a concentrațiilor ridicate ale acestei proteine sintetizate adipocitar cu obezitatea și T2DM. O relație negativă între nivelele plasmatice ale fracțiunii C3 a complementului și insulinosensibilitate s-a descris la indienii Pima (28). Proteina agouti. Creșterea concentrațiilor intracelulare de Ca2+ liber poate fi cheia care leagă insulinorezistența de proteina agouti, produsă în exces în obezitate c. Anomalii hemodinamice Obezitatea, în special asociată diabetului zaharat tip 2, se însoțește de scăderea densității capilare la nivelul mușchiului scheletic asociată cu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
cu reducerea proporției de fibre musculare tip 1 și anomalii în transportul endotelial de insulină și a vasodilatației insulinmediate (4). Aceste modificări favorizează instalarea insulinorezistenței musculare. d. Anomalii genetice Este posibil ca inhibarea sintezei de glicogen și creșterea conținutului lipidic intracelular să fie determinate și de o selecție „naturală” evolutivă a unor gene ce constituie așa numitul genotip „economicos” (thrifty genotype) (33). Consecința acestei selecții genetice este scăderea insulinosensibilității musculare, cu rol protector în perioadele de aport alimentar scăzut. În condițiile
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]