1,382 matches
-
prin mecanisme AMPc dependente. 2.2.1.5. Sinteza intrahepatocitară de lipoproteine. Formarea lipoproteinelor implică mai multe etape, și anume: sinteza componentei lipidice (trigliceride, fosfolipide și colesterol), sinteza componentei proteice (sinteza apoproteinelor), asamblarea componentei lipidice cu cea proteică și exportul veziculelor lipoproteinice în circulație. Ficatul are roluri esențiale în toate aceste procese. Sinteza componentei lipidice a fost discutată anterior. Sinteza componentei proteinice este discutată pe larg într-o secțiune special dedicată acestui subiect. În cele ce urmează vom puncta doar câteva
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
sintetizează toate tipurile de apoproteine existente în structura lipoproteinelor la nivelul reticulului endoplasmic rugos. Definitivarea structurii acestora (în special procesele de glicolzilare) se efectuează la nivelul aparatului Golgi. Asamblarea componentei lipidice cu cea proteinică se realizează în citosol iar formarea veziculelor secretorii - la nivelul aparatului Golgi. Ficatul sintetizează și eliberează în plasmă VLDL și este una din sursele de producere ale HDL. Celelalte tipuri de lipoproteine se sintetizează în intestin (chilomicroni) sau plasmă (IDL, LDL) (7). 2.2.1.6. Sinteza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
cale de catabolizare a colesterolului. Ficatul intervine în metabolismul acizilor biliari prin două verigi importante: (1) biosinteza acizilor biliari și (2) circulația entero-hepatică a acizilor biliari. (1) Acizii biliari se formează în hepatocite, apoi sunt secretați prin canaliculele biliare în vezicula biliară iar în final sunt deversați cu bila în duoden. Acizii biliari sintetizați în ficat se numesc acizi biliari primari (acidul colic și dezoxicolic). Sinteza acestora presupune o serie de modificări ale nucleului steranic al colesterolului, enzima limitantă a întregului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
dezvoltat în celula β, fapt explicat de travaliul secretor marcat (în special de insulină și amilină). Sistemul de membrane paralele realizează diferite straturi de tip canalicular sau sacular (cisterne), unde sunt eliberate proteinele secretate, în drumul lor dinspre reticul către veziculele (granulele) secretorii nascente. Sinuozitățile mari ale reticulului endoplasmic realizează o suprafață mare, apreciată la 11 m2 pentru 1 ml de citoplasmă celulară. Reticulul endoplasmic rugos este denumit astfel datorită prezenței ribozomilor (sediul sintezei proteice), înșiruiți de-a lungul canaliculelor. În afara
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pe o înălțime mică, potrivită pentru eliberarea rapidă și în cantități mari a Ca+2 din stocurile celulare (95). Semnificativ, receptorii ryanodinici se găsesc dispuși și pe membrana granulelor secretorii, care conțin și ele Ca+2. Eliberarea Ca+2 din veziculele secretorii în apropierea sediului fuzionării acestora cu fața internă a membranei celulare ar putea juca un rol funcțional important în mecanismul exocitozei. Dacă canalele de CaVOLT prezente pe membrana celulelor β, sunt ușor de studiat prin tehnica de „patch-clamp”, canalele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
CaVOLT prezente pe membrana celulelor β, sunt ușor de studiat prin tehnica de „patch-clamp”, canalele de calciu aflate pe reticulul endoplasmic sau pe granulele secretorii sunt mai greu de abordat. Spre deosebire de canalele CaVOLT din membrane, aceste canale ionice din membrana veziculelor secretorii și a reticulului endoplasmic sunt acționate de variații în concentrația de calciu (95). De menționat că una dintre căile posibile de stimulare a secreției de insulină în celula β este însăși stimularea receptorilor insulinici β-celulari de către insulină. S-a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reticul endoplasmic (21). Rolul Ca+2 citozolic în insulinosecreție este descris pe larg în subcapitolul dedicat exocitozei granulelor secretorii. 2.2.4. Aparatul Golgi Aparatul Golgi este o structură celulară strâns legată funcțional și structural cu reticulul endoplasmic și cu veziculele secretorii. Toate aceste structuri sunt dispuse perinuclear, ocupând o mare parte din spațiul celular. Infrastructural, aparatul Golgi este organizat sub forma unor stive de saculi, care la extremitățile lor laterale au atașate microveziculele de transport. Aparatul Golgi este prevăzut cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au o conformație cis, iar cea mai îndepărtată de moleculă, o conformație trans. Transportul produșilor de secreție are loc întotdeauna într-un singur sens: dinspre cis către trans (un sistem de „valve” biochimice). Pe fața trans se formează prin înmugurire veziculele secretorii, care ulterior se desprind completând stocurile insulinice de rezervă, care se refac pe măsura exocitării lor. Funcția principală a aparatului Golgi, deci, este legată de transportul și prelucrarea moleculelor de proinsulină, care, înainte de a fi exocitate sub formă de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
caracteristice. Formarea lor este rezultatul final al procesului de sinteză a insulinei (în fapt, a proinsulinei), care se desfășoară după mecanismul care va fi detaliat într-un subcapitol special. Această sinteză are loc continuu, după cum și procesul de exocitoză a veziculelor secretorii este, la o anumită intensitate, continuu. În condiții „bazale” (în intervalele de timp interprandiale, după ce glicemia a revenit la normal), ritmul exocitozei este mic, iar dacă glucoza sanguină scade sub 80 mg/dl, foarte mic. Postprandial însă, nevoia de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
interior „picătura” conținând insulina și proinsulina, ancorate de cușca ce o înconjoară. Învelișul clatrinic este prevăzut cu o altă proteină de asamblare (AP - „Assembly Protein”), care posedă situsuri implicate în transportul granulelor secretorii. Ele participă și în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară, prin interacțiunile dintre proteinele v-SNARE (prezente pe veziculele secretorii) și t-SNARE (prezente pe membrana celulară), care se recunosc unele pe altele și se asamblează. Granulele secretorii conțin numeroase molecule: proinsulină, insulină și peptidul C; enzimele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Învelișul clatrinic este prevăzut cu o altă proteină de asamblare (AP - „Assembly Protein”), care posedă situsuri implicate în transportul granulelor secretorii. Ele participă și în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară, prin interacțiunile dintre proteinele v-SNARE (prezente pe veziculele secretorii) și t-SNARE (prezente pe membrana celulară), care se recunosc unele pe altele și se asamblează. Granulele secretorii conțin numeroase molecule: proinsulină, insulină și peptidul C; enzimele de conversie a proinsulinei (PC2 și PC3); cromograninul A (proteină prezentă în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care, deși au un destin comun, au o semnificație biologică distinctă pentru fiecare dintre ele. Pre-proinsulina are o viață scurtă, fiind clivată la proinsulină prin înlăturarea peptidului de semnalizare. Proinsulina este rapid transportată în aparatul Golgi unde este împachetată în veziculele secretorii formate cu ajutorul clatrinei. Aceasta din urmă este o moleculă implicată în numeroase procese ce presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
semnalizare. Proinsulina este rapid transportată în aparatul Golgi unde este împachetată în veziculele secretorii formate cu ajutorul clatrinei. Aceasta din urmă este o moleculă implicată în numeroase procese ce presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină și peptid C, mai există și alte proteine care nu se regăsesc în granulele secretorii „mature”. Procesul de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și la înțelegerea funcției celulei endoteliale, cea de care depinde apariția complicațiile cronice ale diabetului. Deși cea mai mare parte a insulinei este eliberată în circulație pe calea reglată de factorii metabolici, o cantitate mică poate fi eliberată direct din veziculele inițiale, fără a mai trece prin granulele secretorii. Aceasta este denumită calea „secreției constitutive” și ar putea asigura secreția bazală continuă, care are loc și în condiții de normoglicemie. Proinsulina este o moleculă mai mare, conținând 86 aminoacizi și o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pare fundamental (81, 82). Un rol important în procesul exocitozei este jucat de proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite stabile (mitocondrii, lizozomi etc.) sau tranzitorii (vezicule secretorii). Kinezina a fost prima proteină motorie celulară implicată în inducerea deplasărilor mitocondriale rapide sau a fluxului axonal rapid, a precursorilor diferitelor vezicule secretorii și a unor proteine sinaptice deplasate de-a lungul nervilor. Transportul de acest tip se face
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite stabile (mitocondrii, lizozomi etc.) sau tranzitorii (vezicule secretorii). Kinezina a fost prima proteină motorie celulară implicată în inducerea deplasărilor mitocondriale rapide sau a fluxului axonal rapid, a precursorilor diferitelor vezicule secretorii și a unor proteine sinaptice deplasate de-a lungul nervilor. Transportul de acest tip se face prin microtubuli dispuși radial în raport cu centromerul. Mișcările centripete (către centrul celulei) sunt promovate de proteina motorie citoplasmatică denumită dineină, în timp ce mișcările centrifuge (către
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
face prin microtubuli dispuși radial în raport cu centromerul. Mișcările centripete (către centrul celulei) sunt promovate de proteina motorie citoplasmatică denumită dineină, în timp ce mișcările centrifuge (către periferie) sunt promovate de proteinele motorii denumite kinezine. Figura 13 redă schematic ansamblul de transport al veziculelor secretorii din aparatul Golgi către fața interioară a membranei celulare, în vederea eliberării produsului său secretor, după prealabila fuziune cu membrana celulară. Asemenea sisteme de transport intracelular sunt multiple și adaptate mărimii moleculelor ce urmează a fi transportate, flexibilității lor și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Complexul SNARE poate fi apreciat ca mărime prin imunoprecipitare. O expresie scăzută a acestor proteine se asociază cu o scădere a eliberării de insulină indusă de glucoză. Proteinele de acostare și fuzionare cu membrana celulară realizează o descărcare rapidă a veziculelor în prima fază insulinosecretorie, fiind apoi refăcute rapid în faza a doua, dintr-o rezervă de vezicule i.c., la un ritm care depășește ritmul fazei a doua insulinosecretorii (42). Interesant de notat că un model bicompartimental al veziculelor insulinosecretorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu o scădere a eliberării de insulină indusă de glucoză. Proteinele de acostare și fuzionare cu membrana celulară realizează o descărcare rapidă a veziculelor în prima fază insulinosecretorie, fiind apoi refăcute rapid în faza a doua, dintr-o rezervă de vezicule i.c., la un ritm care depășește ritmul fazei a doua insulinosecretorii (42). Interesant de notat că un model bicompartimental al veziculelor insulinosecretorii a fost descris de Grodsky (72) cu 35 de ani în urmă. Dintre proteinele SNARE, sintaxinele joacă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a veziculelor în prima fază insulinosecretorie, fiind apoi refăcute rapid în faza a doua, dintr-o rezervă de vezicule i.c., la un ritm care depășește ritmul fazei a doua insulinosecretorii (42). Interesant de notat că un model bicompartimental al veziculelor insulinosecretorii a fost descris de Grodsky (72) cu 35 de ani în urmă. Dintre proteinele SNARE, sintaxinele joacă un rol important prin structura lor elicoidală, care le face apte de interacțiuni cu un mare număr de alte proteine, inclusiv canalele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2 și 4 nu posedă aceste efecte, putând fi implicate pozitiv în insulinosecreție (42, 103). Sintaxina 1A se leagă de canalele LCA pe care le inhibă, în timp ce componenta sinaptotagmin, asociată cu Sintaxina 1A în timpul stimulării formează complexul exocitom, componentă a veziculelor pe cale de exocitoză (210). Recent s-a identificat pe SNAP25 un domeniu terminal COOH (aminoacizii 197-206) inhibitor și un altul, NH2 terminal cu acțiune stimulatorie la extremitatea opusă a moleculei (aminoacizii 1-197). Aceste date obținute pe celula β din insulinom
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de Ca+2 implicate în cuplarea stimul-secreție în celula β este din ce în ce mai mare. În ultima vreme (95) printre aceștia au fost incluși și receptorii IP3 („Inositol-Phosphat 3”) precum și receptorul ryanodinic. Ei au o mare conductanță și o localizare strategică (în veziculele secretorii ale celulelor β) pentru a amplifica semnalele Ca+2. Acestea utilizează microfilamentele sau microtubulii din citoscheletul celular pentru deplasarea veziculelor secretorii conținând insulină, activând proteinele motorii ce realizează mișcarea veziculelor către membrana celulară. Deplasarea granulelor se face cu consum
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
incluși și receptorii IP3 („Inositol-Phosphat 3”) precum și receptorul ryanodinic. Ei au o mare conductanță și o localizare strategică (în veziculele secretorii ale celulelor β) pentru a amplifica semnalele Ca+2. Acestea utilizează microfilamentele sau microtubulii din citoscheletul celular pentru deplasarea veziculelor secretorii conținând insulină, activând proteinele motorii ce realizează mișcarea veziculelor către membrana celulară. Deplasarea granulelor se face cu consum energetic, furnizat de ATP. Calea secretorie constitutivă desemnează procesul prin care insulina produsă în reticulul endoplasmic este eliberată în circulație, fără
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au o mare conductanță și o localizare strategică (în veziculele secretorii ale celulelor β) pentru a amplifica semnalele Ca+2. Acestea utilizează microfilamentele sau microtubulii din citoscheletul celular pentru deplasarea veziculelor secretorii conținând insulină, activând proteinele motorii ce realizează mișcarea veziculelor către membrana celulară. Deplasarea granulelor se face cu consum energetic, furnizat de ATP. Calea secretorie constitutivă desemnează procesul prin care insulina produsă în reticulul endoplasmic este eliberată în circulație, fără a mai fi depozitată în granulele secretorii. Reamintim că celulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stocare a produsului secretor, ca o rezervă de siguranță, gata să fie disponibilă când nevoile de moment depășesc ritmul insulinosecretor obișnuit. Această cale este de tip reglat (adică este influențată de secretagoge), procesul de reglare presupunând și stocarea insulinei în veziculele secretorii mature, cu membrană proprie și stabilă. Acesta realizează ceea ce se numește „compartimentul de stocare (de rezervă)”. Calea constitutivă nu este reglată de secretagoge și este parcursă în circa 10 minute. Separarea proinsulinei/insulinei ce urmează a fi eliberată imediat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]