6,925 matches
-
aceiași stimuli a diverselor tipuri de receptori este variabilă de la o perioada la alta de activitate a celulei. Numărul de receptori activabili variază atât în funcție de anumite condiții legate de cei doi parteneri (mesager primar și receptor) implicați în procesul de activare celulară cât și datorită unor condiții impuse de mediul în care se desfășoară reacția ligand receptor. Capacitatea de activare a receptorilor se poate controla prin procese de reglare homologă și heterologă. In cazul în care mesagerul primar depășește o anumită
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
de receptori activabili variază atât în funcție de anumite condiții legate de cei doi parteneri (mesager primar și receptor) implicați în procesul de activare celulară cât și datorită unor condiții impuse de mediul în care se desfășoară reacția ligand receptor. Capacitatea de activare a receptorilor se poate controla prin procese de reglare homologă și heterologă. In cazul în care mesagerul primar depășește o anumită concentrație, scade numărul de receptori (sau crește numărul de receptori refractari). Această reducere a numărului de receptori disponibili în urma
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
receptori refractari). Această reducere a numărului de receptori disponibili în urma unui exces de mesager primar este cunoscută sub denumirea de reglare inhibitoare, descendentă sau reductivă (downregulation). Administrarea de blocanți determină o reacție opusă, activatoare (upregulation). Aceste fenomene constituie reglarea homologă. Activarea receptorilor poate fi influențată de către agenți bioactivi exogeni sau endogeni; reglare heterologă. Exemplele în acest sens sunt numeroase; clasice sunt cele privind creșterea densității receptorilor pentru ocitocină de către hormonii estrogeni și reducerea de către progesteron. Hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor β
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
astfel posibilitatea sintezei unor substanțe farmacologic active deosebit de specifice, capabile să exercite acțiuni terapeutice de mare selectivitate. Anumiți liganzi, substanțe endogene și exogene, după cuplarea cu receptorul specific declanșează atât`reacția primară ligand receptor cât și pe cea secundară, de activare a semnalizării, până la răspunsul propriu-zis. Aceste substanțe au primit numele de agoniști ai receptorilor. Alte substanțe se pot cupla specific cu receptorii celulari fără ca ulterior să se declanșeze reacțiile secundare intracelulare (liganzi cu “afinitate” pentru receptor, dar fără “eficacitate” a
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
moleculele glicoproteice, care au structuri receptoare atașate de capătul N-t). Receptorii serpentini se pot găsi în două stări: stare inactivă, cu receptorul necuplat cu ligand și starea activată, după ce receptorul a cuplat ligandul. Starea activată inițiază transducția semnalului prin activarea proteinelor G trimerice. Ansele citoplasmice ale receptorilor activați catalizează cuplarea GTP pe o unitate Gα inactivă. Un receptor poate activa până la o sută de proteine G. Proteinele G (G de la GTP-ază) membranare sunt trimerice; conțin trei subunități desemnate α, β
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
produce juxtapoziția domeniilor intra-celulare, ceea ce duce la unificarea domeniilor kinazice. Acest fenomen duce la fosforilarea reziduurilor tirozinice de la nivelul regiunii C-t, creând situri de legare fosfotirozinice pentru toate proteinele efector ce prezintă domenii denumite PTB (phosphotyrosinebinding) sau SH2. Activarea RTK activează proteinele efectori în două moduri: fie cuplarea PTB a unei enzime produce fosforilarea și activarea ei (de ex. fosfolipaza C, ce activează calea IP3-DAG), fie se apropie proteinaefector de substratul său (de exemplu Ras-GTP aza), cu activarea căii
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
tirozinice de la nivelul regiunii C-t, creând situri de legare fosfotirozinice pentru toate proteinele efector ce prezintă domenii denumite PTB (phosphotyrosinebinding) sau SH2. Activarea RTK activează proteinele efectori în două moduri: fie cuplarea PTB a unei enzime produce fosforilarea și activarea ei (de ex. fosfolipaza C, ce activează calea IP3-DAG), fie se apropie proteinaefector de substratul său (de exemplu Ras-GTP aza), cu activarea căii respective. RTK sunt proteine membranare integrale cu patru domenii majore: extracelular de legare a ligandului, transmembranar, intracelular
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
SH2. Activarea RTK activează proteinele efectori în două moduri: fie cuplarea PTB a unei enzime produce fosforilarea și activarea ei (de ex. fosfolipaza C, ce activează calea IP3-DAG), fie se apropie proteinaefector de substratul său (de exemplu Ras-GTP aza), cu activarea căii respective. RTK sunt proteine membranare integrale cu patru domenii majore: extracelular de legare a ligandului, transmembranar, intracelular catalitic (cu activitate tirozin kinazică) și intracelular reglator. Secvența de aminoacizi în cadrul RTK este foarte asemănătoare cu cea a PKA la nivelul
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
calea normală la cea neoplazică de creștere. Ele pot să altereze caracteristici reglatoare, încât kinazele devin active constitutiv. Kinazele pot fi supraexprimate (cel mai ades prin amplificare genică dar și prin transcripție intensificată), iar ligandul poate fi exprimat constitutiv, cu activarea continuă a receptorilor. In sfârșit, proteine ras mutante pot fi constitutiv active datorită unei activități GTP-azice scăzute sau defectului unei proteine ce stimulează această activitate. Oricare din aceste modificări convertește o proteină reglatoare normală într-o oncoproteină, capabilă să determine
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
cum este cazul PLCγ, proteinei activatoare a GTP-azei asociată cu proto-oncogena c-Ras (rasGAP), fosfatidil inositol-3kinazei (PI-3K), protein fosfatazei 1C (PTP1C), TK din familia Src (PTK). Tirozin-kinaze non-receptor (PTK) Există numeroase tirozin-kinaze intracelulare, ce fosforilează diverse proteine ca urmare a activării semnalelor pentru creșterea și proliferarea celulară. In prezent sunt acceptate două famili distincte de PTK. Familia arhetipală este înrudită cu proteina Src, o TK inițial identificată ca proteina transformatoare din virusul sarcomului Rous, izoforma din celula eucariotă fiind numită c-Src
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
de tirozin-kinaze numite JAK (just another kinase). Cuplarea ligandului activează receptorii citokinici prin alipirea a două kinaze JAK, care se activează reciproc, prin trans fosforilare. Forma activată circulă în citoplasma, unde fosforilează factori de transcripție din familia STAT, care consecutiv activării migraează în nucleu, pentru a regla expresia genică. 5.9.4. Receptori serin-treonin kinazici Sunt reprezentați de două tipuri de subunități (receptori de tip I și receptori de tip II). Fiecare secvență-receptor extracelulară este legată de un domeniu serin-treonin kinazic
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
pentru a regla expresia genică. 5.9.4. Receptori serin-treonin kinazici Sunt reprezentați de două tipuri de subunități (receptori de tip I și receptori de tip II). Fiecare secvență-receptor extracelulară este legată de un domeniu serin-treonin kinazic la interiorul celulei. Activarea acestor receptori este realizată de liganzi dimerici, ce trebuie să fie prezenți amândoi în momentul cuplării. Receptorii de tip II se activează, cuplându-se cu receptorii de tip I, care la rândul lor se activează și fosforilează niște factori citoplasmici
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
creștere nervoasă) sau ligandul Fas (semnalul pro-apoptotic). Receptorii au domenii similare cuplate cu segmente transmembranare unice la domenii citoplasmice diferite. Ei prezintă prelungiri ca niște degete ce apucă și înglobează ligandul , iar mularea segmentelor transmembranare pe molecula de ligand produce activarea unei fosfolipaze membranare ce hidrolizează sfingomielina, producând mesagerul secund ceramida. Alte proteine efector ale acestor tipuri de receptor activează factorul transcripțional NFκB, iar ligandul Fas activează caspazele-inițiator. 5.9.7. Receptorii de tip Toll Denumirea provine de la prima proteină de
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
drosofila în niște sferule cu prelungiri, precum niște mici arici. Receptorii Hedgehog sunt de 2 tipuri: un receptor transmebranar cu 12 anse numit Patched (Ptc) și un receptor cu 7 domenii transmembranare numit Smoothened (Smo). Calea de semnalizare indusă de activarea acestor proteine de către proteina hedgehog este deosebit de complexă, mai ales datorită faptului că de obicei receptorul Smo este activ constituțional și activarea receptorului Ptc de către proteina Hdg îl inhibă. Calea hedgehog reglează diferențierea celulară în multe țesuturi, inclusiv formarea tubului
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
numit Patched (Ptc) și un receptor cu 7 domenii transmembranare numit Smoothened (Smo). Calea de semnalizare indusă de activarea acestor proteine de către proteina hedgehog este deosebit de complexă, mai ales datorită faptului că de obicei receptorul Smo este activ constituțional și activarea receptorului Ptc de către proteina Hdg îl inhibă. Calea hedgehog reglează diferențierea celulară în multe țesuturi, inclusiv formarea tubului neural. Mutațiile genei Ptc produc carcinom bazo-celular la nivel cutanat, cel mai frecvent cancer la persoanele cu pielea deschisă la culoare. Gena
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
care devine activă și este capabilă să producă ulterior fosforilarea unor proteine citoplasmatice. Proteina fosforilată este de multe ori o enzimă, ce devine la rândul ei o moleculă informativă; permite transformarea chimică a unui substrat, fapt care reprezintă răspunsul celular. Activarea proteinkinazei intracitoplasmatice poate fi însoțită sau nu de disocierea AMPc de subunitatea reglatoare. Specificitatea de acțiune a mesagerului extracelular nu este asigurată de AMPc și de acțiunile sale, ci de specificitatea receptorului membranar în raport cu mesagerul primar ce îl activează. Intreruperea
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
efectele generate de primul mesager sau generând relaxarea musculaturii bronșice (teofilina) cu efect benefic în astmul bronșic. GMPciclic Un alt nucleotid ciclic cu rol de mesager secund pentru anumite semnale din mediul extern este GMPc. Existà diverse procese implicate în activarea guanilatciclazei în vederea sintezei GMPc cu rol de mesager secund, Guanilatciclaza nu se află în întregime în constituția membranei celulare, activarea acestei enzime putându-se realiza pe multiple căi. Unele semnale extracelulare care determină creșterea concentrației intracelulare de GMPc, determină în
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
nucleotid ciclic cu rol de mesager secund pentru anumite semnale din mediul extern este GMPc. Existà diverse procese implicate în activarea guanilatciclazei în vederea sintezei GMPc cu rol de mesager secund, Guanilatciclaza nu se află în întregime în constituția membranei celulare, activarea acestei enzime putându-se realiza pe multiple căi. Unele semnale extracelulare care determină creșterea concentrației intracelulare de GMPc, determină în același timp și creșterea concentrației Ca++ în citoplasmă și astfel ionii de calciu ar putea activa indirect guanilatciclaza intracitoplasmatică. Tot
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
care a fost numită subunitatea “α-T”. Transducina activează o fosfodiesterază care hidrolizează specific GMPc determinând scăderea concentrației sale. In consecință are loc modificarea potențialului de membrană a acestor celule și generarea potențialului de receptor. In acest mod ar avea loc activarea lanțului neuronal responsabil cu transmiterea și prelucrarea informației vizuale. Este știut faptul că membrana celulară a bastonașelor este deosebit de permeabilă pentru Na+, ori în stare de repaus unele canale pentru Na+ sunt menținute în stare deschisă de către GMPc. Protein kinaza
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
activează PKC prin disocierea pseudosubstratului de pe situl activ. Forbol esterii sunt substanțele farmacologice cu acțiune similară, care stimulează PKC și produc apariția de tumori. Există și izoenzime Ca2+ dependente, care au un sit secundar unde se cuplează calciul, necesar pentru activarea enzimei. Ceramida este reținută în bistratul lipidic, unde activează un alt tip de serin-treonin kinază, precum și protein-fosfataze (1 și 2A). Ceramida trece prin bistratul lipidic către zona citoplasmică și activează serin-treoninkinaza care acționează asupra unor protein-țintă ce au secvența Ser
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
este reținută în bistratul lipidic, unde activează un alt tip de serin-treonin kinază, precum și protein-fosfataze (1 și 2A). Ceramida trece prin bistratul lipidic către zona citoplasmică și activează serin-treoninkinaza care acționează asupra unor protein-țintă ce au secvența Ser/Thr-Pro, producând activarea ulterioară a MAP-kinazei și a factorilor transcripționali. Acidul fosfatidic activează o lipid-kinază numită PI5-kinaza, care fosforilează inozitolfosfatul. IP3 și sfingozin-1-fosfatul eliberează calciu din depozitele sarcoplasmice, prin mecanisme variate. Așa cum am văzut, în urma interacțiunii dintre un semnal extracelular și receptorii membranari
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
D și alți factori necesari pentru sinteza ADN-ului și pentru diviziunea celulară. Calea MAPK poate fi activată de proteina G mică (guanozin-trifosfataza)-Ras, receptorii tirozin-kinazici pentru factorii de creștere și insulină, GPCR, șocul osmotic și altele. Multitudinea modurilor de activare a căii MAP kinazei permite integrarea stimulilor proveniți pe mai multe căi, iar complexitatea căii de activare face ca această cale să acționeze ca un comutator de tip „tot-sau-nimic”. 5.9.13. Calea JAK-STAT Kinazele JAK (numite mai nou „Janus-kinaze
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
activată de proteina G mică (guanozin-trifosfataza)-Ras, receptorii tirozin-kinazici pentru factorii de creștere și insulină, GPCR, șocul osmotic și altele. Multitudinea modurilor de activare a căii MAP kinazei permite integrarea stimulilor proveniți pe mai multe căi, iar complexitatea căii de activare face ca această cale să acționeze ca un comutator de tip „tot-sau-nimic”. 5.9.13. Calea JAK-STAT Kinazele JAK (numite mai nou „Janus-kinaze”, de la zeul cu două fețe), activează proteinele STAT prin fosforilarea tirozinei, care promovează formarea de dimeri activi
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
LBD), localizat la capătul C-t al receptorului. LBD este alcătuit din 12 α helixuri (H1-H12). LBD mai este important în translocația nucleară, cuplarea de proteine chaperone, dimerizarea receptorului. La capătul N-t există unul sau mai multe domenii de activare a transcripției. Hormonii steroizi (HS) ajung la celulele-țintă prin sânge, unde sunt cuplați cu proteine transportoare. Ei vor trece prin membrană prin difuziune și se vor cupla cu receptorii, care au localizări variabile în celule: receptorii estrogenici sunt găsiți mai
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
Inhibiția indirectă a PP2B de către ciclosporină (un imunosupresor) reduce expresia genelor ce motivează răspunsul imun. Supresia răspunsului imun de către ciclosporină a revoluționat transplantul de organe la om. PTP (proteintirozin-fosfatazele) sunt enzime ce iau parte la o multitudine de procese, inclusiv activarea limfocitelor, reglarea ciclului celular prin defosforilarea Src tirozin-kinazei și a CDK-dependent tirozin kinazelor. Enzimele PTP sunt supresori tumorali; mutațiile somatice ce inactivează unele dintre aceste enzime sunt frecvente în celulele neoplazice. 5.9.16. Monoxidul de azot Semnificațiile funcționale ale
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]