1,684 matches
-
ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T mature potențial autoreactive. În plus, prezența alelelor de clasa I va
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T mature potențial autoreactive. În plus, prezența alelelor de clasa I va determina o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor beta pancreatice, crescând riscul de interacțiune al clonelor de limfocite T autoreactive cu acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
determina o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor beta pancreatice, crescând riscul de interacțiune al clonelor de limfocite T autoreactive cu acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin crearea unui model experimental animal - șoareci
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin crearea unui model experimental animal - șoareci transgenici - care prezintă un defect de expresie timică a proinsulinei, cu niveluri normale de expresie la nivel pancreatic. S-a observat astfel că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive pentru insulină, iar IDDM2 intervine în predispoziția genetică pentru DZ tip 1 prin modularea nivelului de expresie timică a insulinei. Trebuie să menționăm că la om, datele care să susțină asocierea între alelele locusului INS-VNTR și răspunsul autoimun îndreptat împotriva insulinei sunt încă controversate. Există studii care au arătat că numărul de alele de clasa I INS-VNTR este direct proporțional cu prevalența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) la debutul DZ tip 1 (Graham et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
prin modularea nivelului de expresie timică a insulinei. Trebuie să menționăm că la om, datele care să susțină asocierea între alelele locusului INS-VNTR și răspunsul autoimun îndreptat împotriva insulinei sunt încă controversate. Există studii care au arătat că numărul de alele de clasa I INS-VNTR este direct proporțional cu prevalența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) la debutul DZ tip 1 (Graham et al., 2002). Un alt studiu a indicat același efect, indiferent de prezența genelor de susceptibilitate HLA (Walter et al., 2003). Există
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
prezența genelor de susceptibilitate HLA (Walter et al., 2003). Există însă și date care ar indica contrariul. Astfel, un studiu efectuat pe 53 de subiecți cu DZ tip 1 nou descoperit a arătat că nu există diferențe semnificative între purtătorii alelelor de clasa I și, respectiv, de clasa a III-a INS-VNTR în ceea ce privește prezența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) și a răspunsurilor imune T celulare antiinsulinice (Sarugeri et al., 1998). O altă genă a cărei expresie este sub controlul alelelor INS-VNTR și care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
semnificative între purtătorii alelelor de clasa I și, respectiv, de clasa a III-a INS-VNTR în ceea ce privește prezența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) și a răspunsurilor imune T celulare antiinsulinice (Sarugeri et al., 1998). O altă genă a cărei expresie este sub controlul alelelor INS-VNTR și care ar putea interveni în modularea riscului pentru DZ tip 1 este reprezentată de gena IGF2 de pe cromozomul 11 (Paquette et al., 1998). Astfel, s-a sugerat că nivelul de IGF2 de la nivel timic ar putea juca un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
influențând astfel riscul pentru autoimunitate pancreatică. În plus, datorită omologiei structurale cu proinsulina, IGF2 ar putea deveni țintă pentru clonele de limfocite T autoreactive (Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii dintre alelele INS-VNTR și DZ tip 1 din moment ce nivelul de expresie al IGF2 la nivel pancreatic și timic pare fi același indiferent de clasa de alele INS-VNTR a subiecților respectivi (Vafiadis et al., 1998b).
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii dintre alelele INS-VNTR și DZ tip 1 din moment ce nivelul de expresie al IGF2 la nivel pancreatic și timic pare fi același indiferent de clasa de alele INS-VNTR a subiecților respectivi (Vafiadis et al., 1998b).
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
cromozomul 15q26 prin asocierea cu marker-ul D15S107 pe o colecție de 250 familii caucaziene din SUA, UK și Canada (Field et al., 1994). O caracteristică interesantă a acestui locus pare să fie asocierea mai puternică în cazul subiecților cu alele HLA neutre din punct de vedere al riscului pentru DZ tip 1, ceea ce sugerează că cele două locusuri acționează independent unul de celălalt (Field et al., 1994). Localizarea IDDM3 a fost confirmată de alte două studii independente (Zamani et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
remarcat că în aceeași regiune cromozomială a fost descris și un locus de asociere cu sindromul MEN-1 (Multiple Endocrine Neoplasia-1) (Sawicki et al., 1997). Ulterior, studiul a peste 2000 de familii ASP a evidențiat chiar și un haplotip format din alelele a doi markeri (D11S1917 și H0570 polyA) ce pare a fi protector (Nakagawa et al., 1998). Mai multe gene candidate au fost localizate în regiunea locusului IDDM4 de pe cromozomul 11. Dintre acestea fac parte gena ZFM1 (Zinc Finger Protein 162
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
18q21 (Merriman et al., 1997; Merriman et al., 1998, Merriman et al., 2001). Tony Merriman și colaboratorii, analizând un număr de 1708 familii din 7 țări (printre care și România), au descris un haplotip diabetogen (denumit „10-2-4”) format din diferite alele ale markerilor: 129, II-IO43 și 56-D18S487 (Merriman et al., 1998). Mai multe gene candidate au fost identificate în regiunea IDDM6. Una dintre aceste gene (DCC) este asociată cu unele forme de cancer colorectal și prezintă unele dovezi de asociere și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
tip 1 (Reed et al., 1997, Rambrand et al., 1997). 5.10. IDDM11 A fost localizat pe cromozomul 14q24.3-q31 prin asociere cu markerul D14S67 (Field et al., 1996). Asemănător cu IDDM3, se pare că și IDDM11 acționează independent de alelele HLA, IDDM11 fiind prezent mai ales la subiecții fără alele HLA predispozante la IDDM1 și proveniți din familii fără predispoziție puternică la nivelul regiunii HLA (Field și Tobias 1997). Ar fi de menționat totuși că nici unul din studiile GWS ulterioare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
5.10. IDDM11 A fost localizat pe cromozomul 14q24.3-q31 prin asociere cu markerul D14S67 (Field et al., 1996). Asemănător cu IDDM3, se pare că și IDDM11 acționează independent de alelele HLA, IDDM11 fiind prezent mai ales la subiecții fără alele HLA predispozante la IDDM1 și proveniți din familii fără predispoziție puternică la nivelul regiunii HLA (Field și Tobias 1997). Ar fi de menționat totuși că nici unul din studiile GWS ulterioare nu au mai replicat observația originală a lui Field și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
nomenclatura genelor umane (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature). 5.14. IDDM15 Este un presupus locus de susceptibilitate pentru DZ tip 1 care a fost localizat pe cromozomul 6q21 în regiunea markerilor D6S283-D6S1580 și care se află în linkage cu alelele HLA (Delepine et al., 1997). El a fost reconfirmat de studiile GWS efectuate pe familii din SUA și UK (Concannon et al., 1998; Cox et al., 2001). Mai recent, Genome Wide Scan-ul efectuat pe familii din Scandinavia a indicat prezența
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
mari de Beduini care cuprindea nu mai puțin de 21 pacienți cu DZ tip 1 pe parcursul a 5 generații (Verge et al., 1998). IDDM17 este cuprins în intervalul de 8 cM cuprins între D10S1750 și D10S1773 și este asociat cu alela de 151 bp a markerului D10S554 (Redondo și Eisenbarth, 2002). Toți pacienții acestei familii erau purtători ai alelei de risc DR3, heterozigoții DR3/DR4 plus IDDM17 având un risc de apariție a DZ tip 1 de 40% (Verge et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
generații (Verge et al., 1998). IDDM17 este cuprins în intervalul de 8 cM cuprins între D10S1750 și D10S1773 și este asociat cu alela de 151 bp a markerului D10S554 (Redondo și Eisenbarth, 2002). Toți pacienții acestei familii erau purtători ai alelei de risc DR3, heterozigoții DR3/DR4 plus IDDM17 având un risc de apariție a DZ tip 1 de 40% (Verge et al., 1998). Rezultatele au fost apoi reconfirmate și pe familii din SUA (Bao et al., 2001). Regiunea IDDM17 nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
poate induce diferențierea subsetului Th1 de limfocite T helper și joacă un rol cheie în inducerea diabetului (Adorini, 2001). Un polimorfism de la nivelul regiunii netraduse 3’ UTR a genei IL12B s-a dovedit a fi în strâns linkage disequlibrium cu alelele locusului IDDM18 (Morahan et al., 2001), dar aceste date nu au putut fi încă reconfirmate (Johansson et al., 2001). 5.18. DATE REZULTATE DIN ULTIMUL GENOME WIDE SCAN - T1DGC (OCTOMBRIE, 2005) Articolul prezintă analiza combinată a datelor furnizate de cele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
ADN-HAP, fiind evidențiate în țesutul tumoral hepatic [4]. CYP1A1 În carcinogeneza hepatică s-au studiat două polimorfisme genetice ale genei CYP1A1:polimorfismul la nivelul exonului 7, care produce substituția izoleucinei cu valina, rezultând trei genotipuri: Ile462Ile, Ile462Val și Val462Val, prezența alelei valina determinând creșterea activității enzimatice a CYP1A1 și CYP1A1 MspI, care implică substituția Ț→C în regiunea 3’ laterală necodantă. Polimorfismele CYP1A1 sunt implicate, în principal, în carcinogeneza extrahepatică la nivelul tubului digestiv superior și în cancerul pancreatic. S-a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
la nivelul ficatului, deși în alte studii se evidențiază o expresie crescută a Marn CYP1A1 [5]. Deși, într-un studiu mai vechi, la nivelul întregii populații studiate, nu s-a evidențiat o asociere între genotipurile CYP1A1 și CHC, prezența polimorfismului alelei MspI conferă un risc apreciat prin OR (odds rațio) de 3,15, iar a alelei variante Ile-Val de 1,99 pentru riscul de CHC la fumători, dar nu crește riscul la nefumători. Riscul de CHC este mai pronunțat la fumătorii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
5]. Deși, într-un studiu mai vechi, la nivelul întregii populații studiate, nu s-a evidențiat o asociere între genotipurile CYP1A1 și CHC, prezența polimorfismului alelei MspI conferă un risc apreciat prin OR (odds rațio) de 3,15, iar a alelei variante Ile-Val de 1,99 pentru riscul de CHC la fumători, dar nu crește riscul la nefumători. Riscul de CHC este mai pronunțat la fumătorii purtători ai virusului hepatitei B (VHB), care au cel putin o alela a polimorfismelor CYP1A1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]