3,095 matches
-
identificată chiar și gena celulară a cărei transcriere este perturbată după integrarea ALV. Aceasta este protoncogena c-myc, precursorul celular al oncogenei retrovirale v-myc. Situsul integrării ADN proviral în ADN celular este aleatoriu. Probabilistic, în anumite celule, provirusul se integrează în gena c-myc, perturbând expresia acesteia. Retrovirusurile induc dezvoltarea tumorală prin inserția provirusului lor în secvența unor gene din genomul celular și întreruperea fizică a acestora. Protooncogena c-myc suferă o astfel de disrupere și în cazul limfomului cu limfocite B, atât la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a realizat prin utilizarea unei probe c-myc de origine umană. Pentru izolarea genelor umane se utilizează ca etichete moleculare, repetițiile de tip Alu, având o frecvență foarte mare, una la fiecare 1000 de baze, ceea ce face ca aproape fiecare genă umană să poată avea o etichetă Alu. Protooncogena N-myc suferă o amplificare de peste 1000 de ori și condiționează transformarea malignă a celulei, deși ca structură rămâne nemodificată. Protooncogena L-myc suferă o amplificare de 10-20 de ori, devenind astfel oncogenă celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indusă de integrarea ADN proviral la un locus țintă particular, în cromozomul gazdă. Toate aceste rezultate au permis elaborarea modelului tumorigenezei cu retrovirusuri netransductoare, cunoscut sub numele de MODELUL MUTAGENEZEI PRIN INSERȚIE. Potrivit acestui model, integrarea ADN proviral într-o genă țintă specifică a celulei gazdă este un eveniment mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
permis elaborarea modelului tumorigenezei cu retrovirusuri netransductoare, cunoscut sub numele de MODELUL MUTAGENEZEI PRIN INSERȚIE. Potrivit acestui model, integrarea ADN proviral într-o genă țintă specifică a celulei gazdă este un eveniment mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare a mutațiilor în genele celulei gazdă și nu ca expresie în sine a genelor virale. Bill Hayward și Susan Astrin (1981) au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la nivelul promotorului proviral. Autorii au dovedit că protooncogena c-myc a fost activată în peste 80% dintre neoplaziile aviare. LTR (acronim de la Long Terminal Repeats = lungi repetiții terminale) funcționale ale ADN proviral au fost integrate în amonte de genele c-myc. Gena c-myc a fost exprimată la nivel înalt, sub forma unor copii fuzionate ale ale transcriptului. Activarea c-myc s-a realizat fie prin integrarea LTR în aval sau în amonte, dar cu orientare de transcriere opusă față de c-myc. În ambele cazuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular, cum ar fi PRAD1. Activarea protooncogenelor constă într-o modificare funcțională, care poate fi cantitativă (creșterea sintezei produsului genic nemodificat) sau calitativă (sinteza unui produs subtil modificat, ca urmare a mutației sau sinteza unei proteine noi dintr-o genă himeră, creată printr-o rearanjare cromozomală). Astfel de schimbări sunt dominante și, în mod obișnuit, afectează o singură alelă a protooncogenei. Mutațiile activatoare ale protooncogenelor sunt aproape invariabil mutații somatice, cele constitutive (germinale) fiind probabil letale. Din această cauză, cancerul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
800). Mutațiile celulelor liniei germinale se moștenesc (transmitere ereditară de la părinți la copii), dar nu stau la originea neoplaziilor. Tot astfel, mutația de pierdere a funcției protooncogenei ret produce maladia Hirschsprung. Ambele condiții patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
originea neoplaziilor. Tot astfel, mutația de pierdere a funcției protooncogenei ret produce maladia Hirschsprung. Ambele condiții patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt exprimate îndoieli cu privire la încadrarea sa în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt exprimate îndoieli cu privire la încadrarea sa în categoria protooncogenelor. 19.3. IMPLICAREA GENEI her-2 ÎN CANCER
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt exprimate îndoieli cu privire la încadrarea sa în categoria protooncogenelor. 19.3. IMPLICAREA GENEI her-2 ÎN CANCER Gena her-2 sau v-erb-b2, (simbol derivat de la avian erythroblastic leukemia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt exprimate îndoieli cu privire la încadrarea sa în categoria protooncogenelor. 19.3. IMPLICAREA GENEI her-2 ÎN CANCER Gena her-2 sau v-erb-b2, (simbol derivat de la avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 sau neuro/glioblastoma derived oncogene homolog sau c-erbB-2), codifică pentru oncoproteina HERSTATIN simbolizată HER-2 sinonim cu ERB-b2. Aceasta genă a fost localizată 17q12-q21, prin hibridizare in situ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenelor. 19.3. IMPLICAREA GENEI her-2 ÎN CANCER Gena her-2 sau v-erb-b2, (simbol derivat de la avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 sau neuro/glioblastoma derived oncogene homolog sau c-erbB-2), codifică pentru oncoproteina HERSTATIN simbolizată HER-2 sinonim cu ERB-b2. Aceasta genă a fost localizată 17q12-q21, prin hibridizare in situ (Popescu și colab., 1989), și a fost pusă în evidență, pentru prima oara, la șobolan, ca o proto-oncogenă care activată de mutația punctiformă indusă de N-etilnitrozouree, produce apariția neuroblastoamelor (neu) (Shih și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oara, la șobolan, ca o proto-oncogenă care activată de mutația punctiformă indusă de N-etilnitrozouree, produce apariția neuroblastoamelor (neu) (Shih și colab., 1981). În anul 1985, Coussens a identificat în țesuturile normale fetale și de adulți precum și în tumorile embrionare, o genă localizată în cromozomul 17 (her-2) care codifică o proteină transmembranară de 185kDa numită p185HER-2 (proteina HER-2 sau receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transmembranară de 185kDa numită p185HER-2 (proteina HER-2 sau receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și pe secvența de nucleotide, Kraus (1987) a considerat că gena neu de la șobolan corespunde genei her-2 din genomul uman. Gena her-2 conține 27 exoni - lungimea totală a exonilor fiind de 4477 pb, și codifică proteina precursoare HER-2 de 1255 aa (Casalini și Iorio, 2004). Splicing-ul alternativ are ca rezultat mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și pe secvența de nucleotide, Kraus (1987) a considerat că gena neu de la șobolan corespunde genei her-2 din genomul uman. Gena her-2 conține 27 exoni - lungimea totală a exonilor fiind de 4477 pb, și codifică proteina precursoare HER-2 de 1255 aa (Casalini și Iorio, 2004). Splicing-ul alternativ are ca rezultat mai multe variante de transcripte, unele codificând diferite izoforme și altele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unică secvență C-terminală de 79 aminoacizi codificați de intronul 8. ARNm purtător de mesaj genetic pentru proteina Herstatin a fost identificat în rinichiul fetal uman normal și în ficat și are nivele reduse în celulele de carcinom în care gena her-2 este amplificată. Herstatin are proprietatea de a inhiba creșterea celulară în sistemele experimentale, acționând ca un inhibitor endogen al receptorilor factorului de creștere epidermal (Koletsa și colab., 2008). O altă formă a transcriptului alternativ al omologului uman al genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că instabilitatea cromozomală este asociată cu tumorile HER-2 pozitive (Jeruss și colab., 2003). De asemenea, activarea receptorilor HER-2 sau EGFR care inițiază calea de semnalizare PI3K-AKT, poate duce la creșterea nivelului survivin, un inhibitor al apoptozei (Sanuma și colab., 2005). Gena her-2 este supraexprimată pe suprafața celulelor tumorale HER-2 pozitive la un nivel de 10 până la 100 de ori mai mare decât în celulele epiteliale normale mamare. Astfel, dacă pe suprafața unei celule epiteliale există aproximativ 20 000 receptori HER-2, pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hibrizi este pierdut cromozomul 11 aportat de fibroblastele normale, hibrizii redobândesc fenotipul tumorigen deplin. De aici s-a dedus că tumorigeneza celulelor HeLa este determinată, cel puțin în parte, de pierderea funcției supresoare de tumori pe care o are o genă localizată în cromozomul 11. Introducerea, odată cu cromozomul 11 din fibroblastele normale, a alelei normale a genei supresoare, restaurează funcția antitumorală a hibridului rezultat și tumorigeneza celulelor HeLa este supresată. Experiențele de fuziune celulară au dovedit însă că anularea completă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dedus că pentru exercitarea funcției de supresie tumorală este necesară prezența ambelor copii ale GST. Această constatare susține afirmația că GST sunt recesive. Pierderea unuia dintre cromozomii perechii 11 este însoțită de redobândirea competenței tumorigenice a celulelor HeLa deoarece prezumptiva genă supresoare de tumori fiind recesivă și rămânând într-un singur exemplar, nu se poate exprima fenotipic. În alte neoplazii umane, pe calea analizei hibrizilor celulari somatici dintre celule normale și celulele tumorale, au fost identificate și alte gene supresoare de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celule normale și celulele tumorale, au fost identificate și alte gene supresoare de tumori, localizate în diferiți cromozomi. Experiențele efectuate la șoareci au substanțiat paradigma existenței genelor supresoare de tumori. Astfel, funcția oncogenei v-KI-ras de la șoarece este blocată de către o genă supresoare de tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost identificate și alte gene supresoare de tumori, localizate în diferiți cromozomi. Experiențele efectuate la șoareci au substanțiat paradigma existenței genelor supresoare de tumori. Astfel, funcția oncogenei v-KI-ras de la șoarece este blocată de către o genă supresoare de tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină reconversia celulei maligne transgenizate într-o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele codificate de protooncogene, pot regla creșterea și diviziunea celulară, prin controlul transcrierii altor gene implicate în aceste procese cruciale ale celulei vii. Dacă într-o celulă mutația afectează protooncogena, convertind-o într-o oncogenă activă, fără să afecteze și gena supresoare de tumori, aceasta din urmă, prin produsul genic normal, blochează efectele funcționării oncogenei celulare la parametri care condiționează transformarea malignă a celulei. Dacă într-o celulă mutația afectează simultan protooncogena, transformând-o în oncogenă activă, dar și GST, efectul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]