2,054 matches
-
formă circulantă (solubilă) a CTLA-4 rezultată din clivarea domeniului codificat de exonul 3 și care a fost codificată drept sCTLA-4 (Oaks et al., 2000). Molecula sCTLA-4 se poate lega la (și bloca astfel) receptorii CD80/CD86, ducând la inhibarea proliferării limfocitelor T (Oaks et al., 2000). La nivelul exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 (codonul 17) ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre17Ala în lanțul de aminoacizi. Studiile inițiale au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
LYP (Cohen et al., 1999). Această proteină este codificată de gena PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase N22) de pe cromozomul 1p13 (Cohen et al., 1999). Molecula LYP aparține unei familii de tirozin fosfataze care au rolul de a preveni activarea spontană a limfocitelor T prin defosforilarea și inactivarea tirozin-kinazelor limfocitare asociate cu receptorii TCR și substratele acestora (Cloutier et al., 1999, Hill et al., 2002). Molecula LYP este exprimată specific în limfocite și și se asociază cu domeniul SH3 al Csk kinazei (C-
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
stării de fosforilare a unor reziduuri de tirozină cu rol reglator de pe unele din moleculele de semnalizare ale complexului TCR, cum ar fi Lck și ZAP70 (Mustelin et al., 2004). LYP este unul dintre cei mai puternici inhibitori ai activării limfocitelor T, exercitând și un important control negativ asupra dezvoltării acestora (Gjorloff-Wingren et al., 1999). Astfel, studiile pe modele animale PTPN22-knockout au indicat o creștere a proliferării limfocitelor T (în special din compartimentul de memorie), cu tendință crescută spre autoimunitate (Hasegawa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 2004). LYP este unul dintre cei mai puternici inhibitori ai activării limfocitelor T, exercitând și un important control negativ asupra dezvoltării acestora (Gjorloff-Wingren et al., 1999). Astfel, studiile pe modele animale PTPN22-knockout au indicat o creștere a proliferării limfocitelor T (în special din compartimentul de memorie), cu tendință crescută spre autoimunitate (Hasegawa et al., 2004). Recent a fost descris un polimorfism simplu de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphim) al genei PTPN22 care constă din substituția PTPN-1858 C/T, determinând
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
genei PTPN22 care constă din substituția PTPN-1858 C/T, determinând modificarea aminoacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620 (Bottini et al., 2004). Acest polimorfism pare a influența capacitatea de legare a moleculei LYP la kinaza Csk, cu posibilă relevanță asupra activării limfocitelor T (Cloutier et al., 1999, Bottini et al., 2004). În 2004, Bottini și colaboratorii descriu asocierea alelei PTPN-1858(T)/620Trp cu riscul crescut pentru DZ tip 1 prin analizarea a două loturi independente (294 cazuri/395 subiecți control din SUA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
indicat că forma mutantă 620Trp nu s-ar lega la molecula Csk (Bottini et al., 2004) sau ar face asta doar cu afinitate redusă (Begovich et al., 2004), împiedicând astfel funcția normală a LYP și determinând o activare crescută a limfocitelor T (Zheng et al., 2005). 9.3. GENA RECEPTORULUI VITAMINEI D (VDR) PE CROMOZOMUL 2q12-14 Vitamina D poate proveni din alimente de origine vegetală (Vitamina D2 = ergocalciferol) sau animală (Vitamina D3 = colecalciferol) sau este sintetizată în piele sub acțiunea radiațiilor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1998). Structura exactă a moleculei VDR a fost descrisă recent (Rochel et al., 2000). Receptorul Vitaminei D se regăsește pe aproape toate celulele sistemului imun, expresia fiind mai puternică pe celulele prezentatoare de antigen (macrofage și celule dendritice) precum și pe limfocitele T activate (Mathieu et al., 2002). În plus, macrofagele și celulele dendritice conțin enzima 1?-hidroxilază și sunt astfel capabile să sintetizeze și să secrete (în urma stimulării imune) 1,25(OH)2D3 la nivelul situsurilor inflamatorii (Mathieu et al., 2002). Efectele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
celulele dendritice conțin enzima 1?-hidroxilază și sunt astfel capabile să sintetizeze și să secrete (în urma stimulării imune) 1,25(OH)2D3 la nivelul situsurilor inflamatorii (Mathieu et al., 2002). Efectele imunomodulatorii ale vitaminei D, exercitate prin intermediul VDR, includ inhibarea activării limfocitelor și monocitelor, a expresiei de receptori pentru imunoglobuline pe suprafața monocitelor, inhibarea producției de imunoglobuline și a expresiei de molecule CD4 și MHC de clasa a II-a pe celulele purtătoare ale acestor antigene (Thomasset, 1994). În ceea ce privește producția de citokine
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 1998; Nagpal et al., 2005; Mathieu et al., 2005). Poate cea mai importantă acțiune vitaminei D este reprezentată de inhibarea sintezei de IL-12, o citokină cheie a sistemului imun sintetizată de macrofage și celulele dendritice, și care stimulează dezvoltarea limfocitelor T helper de tip Th1, inhibând dezvoltarea celor de tip Th2 (Penna et al., 2000). În plus, vitamina D participă la reglarea diferențierii și maturării celulelor dendritice, cu rol cheie în inducerea răspunsurilor imune T celulare (Penna et al., 2000
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
diabetului (Zella et al., 2003). Mai recent s-a arătat că procesul diabetogen la șoarecii NOD adulți poate fi oprit prin administrarea de 1,25(OH)2D3 care induce o inhibare selectivă a clonelor de limfocite Th1 și crește numărul limfocitelor T CD4+CD25+ cu rol reglator la nivelul nodulilor limfatici pancreatici (Gregori et al., 2002). Dimpotrivă, deficitul de vitamină D la șoarecii NOD accelerează evoluția acestora spre diabet clinic manifest (Giulietti et al., 2004). Baza moleculară a protecției oferite la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
fiind de 90 000 kd. Regiunea extracelulară este împărțită în 5 domenii asemănătoare imunoglobulinelor, fiecare domeniu având aproximativ 3-7 nm (Dustin et al., 1986; Simmons et al., 1988; Staunton et al., 1988). ICAM-1 este exprimată în mod normal pe suprafața limfocitelor B și T, a celulelor epiteliale, endoteliale și a fibroblaștilor, distribuție asemănătoare cu cea a antigenelor MHC de clasa a II-a. Citokinele și produsele bacteriene descărcate la nivelul situsurilor inflamatorii pot determina creșterea sintezei de mRNA pentru ICAM-1 cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
vor determina conversia LFA-1 într-o formă de mare afinitate pentru ICAM-1. Astfel se reglează adeziunea mediată de ICAM-1/LFA-1 într-un mod dependent de antigen (Springer 1990). Interacția ICAM-1 cu LFA1 determină o creștere a fenomenelor de activare a limfocitelor T helper (Dustin et al., 1986, Springer 1990, Damle et al., 1992), a adeziunii leucocitelor la fibroblaști, celule epiteliale și endoteliale cu extravazare leucocitară (Dustin et al., 1986, Springer 1990), a activității de tip NK (Natural Killing), a citotoxicității mediate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1990, Damle et al., 1992), a adeziunii leucocitelor la fibroblaști, celule epiteliale și endoteliale cu extravazare leucocitară (Dustin et al., 1986, Springer 1990), a activității de tip NK (Natural Killing), a citotoxicității mediate de anticorpi și a citotoxicității mediate de limfocitele T (Springer, 1990). În plus, ICAM-1 furnizează semnale co-stimulatorii importante pentru activarea limfocitelor T în repaus mediată prin receptorii TCR (Van Seventer et al., 1990). Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1) au funcții esențiale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
endoteliale cu extravazare leucocitară (Dustin et al., 1986, Springer 1990), a activității de tip NK (Natural Killing), a citotoxicității mediate de anticorpi și a citotoxicității mediate de limfocitele T (Springer, 1990). În plus, ICAM-1 furnizează semnale co-stimulatorii importante pentru activarea limfocitelor T în repaus mediată prin receptorii TCR (Van Seventer et al., 1990). Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1) au funcții esențiale în modularea răspunsului imun. Există de altfel numeroase dovezi ale implicării ICAM-1/LFA-1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 1994). Există mai multe studii pe modele animale care au raportat implicarea ICAM-1 în mecanismul etiopatogenic al DZ tip 1. Încă de acum 10 ani s-a arătat că exprimarea ICAM-1 pe celulele beta pancreatice accelerează distrugerea lor de către limfocitele T citotoxice la șoarecii NOD (Yagi et al., 1995). Date mai recente indică că intervenția ICAM-1 este esențială în perioada de inițiere a răspunsului imun pentru generarea de limfocite T capabile să distrugă celulele beta pancreatice (Camacho et al., 2001
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
reprezintă situsul de legare al Mac-1, modificări ale domeniilor 4 și 5 duc la scăderea afinității ICAM-1 pentru LFA-1 de câteva ori (Staunton et al., 1990; Vora et al., 1994), iar domeniul 5 extracelular joacă un rol important în adeziunea limfocitelor B și a celulelor dendritice (Joling et al., 1994). În plus, polimorfismul K469E pare a influența producerea de sICAM-1, interacțiunea intercelulară mediată de sistemul Fas-FasL și procesul de apoptoză (Iwao et al., 2004). Menționăm că au fost descrise unele asocieri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
asociere cu boala este reprezentată de gena IL2RA care codifică subunitatea ? a complexului receptorului pentru interleukina 2, moleculă codificată și drept CD25 (cod acces OMIM - 147730). Molecula CD25 este una dintre cele mai importante molecule imunoreglatorii. Expresia CD25 pe limfocitele T reglatorii este esențială pentru exercitarea funcției acestora de a supresa activitatea limfocitelor T citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
complexului receptorului pentru interleukina 2, moleculă codificată și drept CD25 (cod acces OMIM - 147730). Molecula CD25 este una dintre cele mai importante molecule imunoreglatorii. Expresia CD25 pe limfocitele T reglatorii este esențială pentru exercitarea funcției acestora de a supresa activitatea limfocitelor T citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Molecula CD25 este una dintre cele mai importante molecule imunoreglatorii. Expresia CD25 pe limfocitele T reglatorii este esențială pentru exercitarea funcției acestora de a supresa activitatea limfocitelor T citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot fi detectate în sângele periferic la om și pot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
a supresa activitatea limfocitelor T citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot fi detectate în sângele periferic la om și pot supresa proliferarea limfocitelor CD4+ și CD8+ precum și producția de citokine a acestora (Jonuleit et al., 2001). Interesant, prezența unui defect în activitatea reglatorie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot fi detectate în sângele periferic la om și pot supresa proliferarea limfocitelor CD4+ și CD8+ precum și producția de citokine a acestora (Jonuleit et al., 2001). Interesant, prezența unui defect în activitatea reglatorie a limfocitelor T CD4+CD25
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot fi detectate în sângele periferic la om și pot supresa proliferarea limfocitelor CD4+ și CD8+ precum și producția de citokine a acestora (Jonuleit et al., 2001). Interesant, prezența unui defect în activitatea reglatorie a limfocitelor T CD4+CD25+ a fost evidențiată la pacienții cu scleroză multiplă (Viglietta et al., 2004), sindrom autoimun poliglandular
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot fi detectate în sângele periferic la om și pot supresa proliferarea limfocitelor CD4+ și CD8+ precum și producția de citokine a acestora (Jonuleit et al., 2001). Interesant, prezența unui defect în activitatea reglatorie a limfocitelor T CD4+CD25+ a fost evidențiată la pacienții cu scleroză multiplă (Viglietta et al., 2004), sindrom autoimun poliglandular de tip 2 - APS2 (Kriegel et al., 2004) și chiar DZ tip 1 (Lindley et al., 2005). În plus, o mutație rară
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
bună decât 81% la studiul RTOG9704, cu aceeași schemă de chimioradioterapie [95]. Un studiu de fază III a început în 2010 și rezultatele sunt așteptate să apară. Vaccinul cu factor de stimulare al coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) Mobilizează monocitele, eozinofilele și limfocitele la locul tumorii, cu răspuns patologic complet în studiile pe model animal [96]. Intr-un studiu de fază I, au fost vaccinați 14 pacienți la un interval de 8 săptămâni după rezecția pancreatică și s-a asociat chimioradioterapie. Pacienții care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Călin Căinap, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92206_a_92701]
-
crede că ar putea fi recunoscută de celulele T helper și celulele T citotoxice. Vaccinul cu peptide împotriva mutației K-ras s-a dovedit sigur pentru administrare la om [100-102], dar numai unul din nouă pacienți a avut răspuns imun al limfocitelor T citotoxice [102]. Un studiu cu vaccin sintetic pentru mutația ras și GM-CSF a dovedit un răspuns imun la 25 din 48 de pacienți incluși. La aceștia, supraviețuirea a fost de 148 de zile față de 61 de zile la nonresponderi
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Călin Căinap, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92206_a_92701]