1,968 matches
-
de semnale). La fiecare dintre locii receptori de antigen, toate segmentele genice de un tip (V, D sau J) au aceleași semnal sau de unire (S), astfel că rearanjarea este direcționată pentru a asambla gene funcționale. Depinzând de orientarea semnalelor, reunirea capetelor ADN poate conduce fie la o deleție, fie la o inversie a secvenței interpuse între secvențele codificatoare ce urmează a constitui gena funcțională. În cadrul celor mai comune rearanjări la locii receptori de antigen, secvența codificatoare este reținută în cromozom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la locusul Igκ uman, aproximativ jumătate dintre segmentele V sunt în orientare inversată față de Jκ, asemenea segmente fiind utilizate în edificarea genelor Igκ. În cazul rearanjării segmentelor genice purtătoare de informație ereditară pentru răspunsul imun există o preferință evidentă pentru reunirea segmentelor din aceeași moleculă de ADN. Deși sunt bine cunoscute translocațiile intercromozomale cu valoare oncogenică, care utilizează secvențe semnal, ele sunt rare în cazul recombinării V(D)J și atunci când apar, ele conduc la o rearanjare nelegitimă și în consecință
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care are loc atunci când există doar un semnal și un heptamer izolat, ca și cum nonamerul este ignorat. Procesul de rearanjare pentru formarea catenei grele (H) a imunoglobulinei precede pe acela care conduce la formarea catenei ușoare (L), iar la locusul IgH, reunirea D cu J precede reunirea V cu DJ. Reunirea V la D este așadar realizată în urma unui rearanjament prealabil DJ. S-a sugerat că transcrierea prin situsul de rearanjare reprezintă factorul cheie de control care determină accesibilitatea acestui locus. Transcrierea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
doar un semnal și un heptamer izolat, ca și cum nonamerul este ignorat. Procesul de rearanjare pentru formarea catenei grele (H) a imunoglobulinei precede pe acela care conduce la formarea catenei ușoare (L), iar la locusul IgH, reunirea D cu J precede reunirea V cu DJ. Reunirea V la D este așadar realizată în urma unui rearanjament prealabil DJ. S-a sugerat că transcrierea prin situsul de rearanjare reprezintă factorul cheie de control care determină accesibilitatea acestui locus. Transcrierea într -un substrat integrat mărește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
un heptamer izolat, ca și cum nonamerul este ignorat. Procesul de rearanjare pentru formarea catenei grele (H) a imunoglobulinei precede pe acela care conduce la formarea catenei ușoare (L), iar la locusul IgH, reunirea D cu J precede reunirea V cu DJ. Reunirea V la D este așadar realizată în urma unui rearanjament prealabil DJ. S-a sugerat că transcrierea prin situsul de rearanjare reprezintă factorul cheie de control care determină accesibilitatea acestui locus. Transcrierea într -un substrat integrat mărește rata rearanjării acestuia, iar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
În unele cazuri, stimularea transcrierii în linia germinală conducel a o creștere a ratei rearanjării. Astfel, inducția transcrierii din linia germinală a JK-CK sub acțiunea lipopolizaharidului într-o linie celulară pre-B transformată viral a condus la un nivel crescut de reunire VK-JK. Dar relația transcriere-rearanjare nu se evidențiază în toate sistemele analizate, astfel că rearanjarea genică pentru imunoglobuline se corelează cu o structură cromatinică deschisă. Există multiple mecanisme prin care cromatina poate dobândi o astfel de conformație, la nivelul locusului unde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
față de tipul normal. La nivel molecular, celulele scid sunt defective în repararea rupturilor dublu-catenare ale ADN. Factorul scid este deci asociat unei funcții celulare generale de reparare, care a fost recrutată și de sistemul V(D)J pentru a susține reunirea corectă a capetelor regiunilor codificatoare. Consecințele mutației scid sunt foarte diferite față de cele care apar la nivelul genelor RAG1 și RAG2. Celulele care prezintă mutații ale genelor RAG sunt complet inactive în rearanjareaa V(D)J, pe când celulele mutante ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
are specificitate celulară (fig. 5.1) și el trebuie să se desfășoare cu suficientă exactitate pentru a nu fi pierdută informație genetică esențială pentru edificarea unei gene funcționale Ig sau TCR. Două evenimente succesive de recombinare somatică asigură mai întâi reunirea de segmente genice D și J, la care se adaugă un segment genic V, rezultând un exon matur VDJ. În figura 5.1, cel de al doilea segment (V2) dintre cele 129 segmente V, este fuzionat cu segmentul genic D3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice pentru regiunea constantă sunt Cµ și Cδ, astfel că primele tipuri de imunoglobuline produse în limfocitele B primare sunt IgM și, respectiv, IgD. Dar, pe măsură ce limfocitele B se maturează, evenimente succesive de recombinare somatică la nivel de ADN asigură reunirea acestui exon VDJ iar mecanismul de comutare a clasei catenei grele asigură formarea de mesageri genetici purtători de mesaje pentru diferite catene grele Ig, în funcție de stadiul de evoluție a limfocitului B angajat în realizarea răspunsului imun și de antigenul prezent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
limfocitului B angajat în realizarea răspunsului imun și de antigenul prezent în contextul celular. Deleția și adiția bazelor azotate la nivelul joncțiunilor rearanjate a condus la concluzia că în acest caz nu se înregistrează existența unei căi de rupere și reunire care se întâlnește în numeroase sisteme recombinaționale, cu specificitate de situs de tip Int; Gin, FLP etc. (Alt și Baltimore, 1982). O trăsătură comună a acestor mecanisme este calea transesterificării grupelor fosforil din ADN pentru a transfera capetele ADN într-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exemplu, integrarea fagului Mu are loc printr-un atac nucleofilic direct, catalizat de proteina MuA, realizat de un capăt al ADN fagic pe o punte fosfodiesterică din ADN țintă. În rearanjarea V(D)J, dimpotrivă, evenimentele de rupere și de reunire trebuie să fie suficient de mult separate în timp, pentru a se permite prelucrarea capetelor ADN. Înainte de a se fi identificat procesul de adiție de baze și în joncțiunile semnal, inițial s-a considerat că cel puțin joncțiunile semnal ar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în celulele scid, sugerează că formarea joncțiunii codificatoare poate implica cel puțin o etapă comună, cu repararea generalizată a rupturilor dublu-catenare. Fiind lipsite de specificitate de secvență, capetele codificatoare pot necesita o activitate legată de repararea unei rupturi dublu-catenare, pentru reunire. Utilizarea secvențelor omologe scurte în unele joncțiuni codificatoare, care este caracteristică și reunirii capetelor ADN linear în celulele mamiferelor, poate să sugereze în mod asemănător un rol pentru prelucrarea nespecifică a capetelor codificatoare, înainte de reunirea lor. Se pune problema dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
etapă comună, cu repararea generalizată a rupturilor dublu-catenare. Fiind lipsite de specificitate de secvență, capetele codificatoare pot necesita o activitate legată de repararea unei rupturi dublu-catenare, pentru reunire. Utilizarea secvențelor omologe scurte în unele joncțiuni codificatoare, care este caracteristică și reunirii capetelor ADN linear în celulele mamiferelor, poate să sugereze în mod asemănător un rol pentru prelucrarea nespecifică a capetelor codificatoare, înainte de reunirea lor. Se pune problema dacă sinapsa celor două situsuri trebuie să preceadă clivajul. Sunt puține date despre acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
repararea unei rupturi dublu-catenare, pentru reunire. Utilizarea secvențelor omologe scurte în unele joncțiuni codificatoare, care este caracteristică și reunirii capetelor ADN linear în celulele mamiferelor, poate să sugereze în mod asemănător un rol pentru prelucrarea nespecifică a capetelor codificatoare, înainte de reunirea lor. Se pune problema dacă sinapsa celor două situsuri trebuie să preceadă clivajul. Sunt puține date despre acest aspect. După cum s-a descris, un set de rupturi dublu-catenare la TCRδ este realizat doar ca perechi. Pe de altă parte, joncțiunile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hairpin ar fi recunoscut ca un asemenea situs), atunci devine clar defectul în repararea rupturii bicatenare, înregistrat în celulele scid. Prima etapă a reacției de tăiere la granița semnal-secvență codificatoare este esențială, fiind singura la care recunoașterea secvenței este obligatorie. Reunirea capetelor semnalului poate fi specifică mașinăriei V(D)J, dar ea poate fi asigurată de protecția capetelor de către proteinele de recunoaștere, caz în care chiar și reunirile nespecifice ar putea conduce la formarea unor joncțiuni precise. Alte aspecte ale formării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
granița semnal-secvență codificatoare este esențială, fiind singura la care recunoașterea secvenței este obligatorie. Reunirea capetelor semnalului poate fi specifică mașinăriei V(D)J, dar ea poate fi asigurată de protecția capetelor de către proteinele de recunoaștere, caz în care chiar și reunirile nespecifice ar putea conduce la formarea unor joncțiuni precise. Alte aspecte ale formării joncțiunii codificatoare pot implica, în cea mai mare parte, etape care nu sunt specifice rearanjării V(D)J și un număr de etape care nu sunt esențiale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
capetelor, deși are loc la nivelul joncțiunilor codificatoare V(D)J din toate tipurile de celule, este în egală măsură neesențială, deoarece sunt întâlnite frecvent capete intacte la nivelul joncțiunilor codificatoare. Ele par a fi frecvente în procesele nespecifice de reunire a capetelor catenelor ADN. În general, există o argumentație solidă că etapele specifice rearanjării cu specificitate de situs de tip V(D)J sunt bazate pe mecanismul recunoașterii semnalului și tăierii inițiale la nivelul graniței dintre secvența codificatoare și semnal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
V și C. În celulele active imunologic pot apare două tipuri de organizare genică:a)probele pentru gena activă pot revela atât pattern-ul rearanjat de organizare genică, cât și pattern-ul caracteristic liniei germinale; în acest caz, admitem că reunirea de segmente genice s-a produs într-un cromozom, pe când, în celălalt cromozom a rămas intactă dispunerea originală a segmentelor genice imunoglobulinice;b)pot fi găsite două pattern-uri diferite de rearanjament genic, ceea ce reprezintă un indiciu că s-au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
un rearanjament funcțional, generând o genă activă pentru catena imunoglobulinică, pe când în celălalt s-a realizat un rearanjament neproductiv de segmente genice imunoglobulinice. Un asemenea rearanjament neproductiv are numeroase fațete. De exemplu, el poate fi incomplet, deoarece a avut loc reunirea D-J, dar aceasta nu a fost urmată de reunirea V-D. Pe de altă parte, rearanjamentul poate fi aberant și astfel chiar dacă este complet, el nu a condus la geneza unei gene care să codifice pentru o proteină funcțională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pe când în celălalt s-a realizat un rearanjament neproductiv de segmente genice imunoglobulinice. Un asemenea rearanjament neproductiv are numeroase fațete. De exemplu, el poate fi incomplet, deoarece a avut loc reunirea D-J, dar aceasta nu a fost urmată de reunirea V-D. Pe de altă parte, rearanjamentul poate fi aberant și astfel chiar dacă este complet, el nu a condus la geneza unei gene care să codifice pentru o proteină funcțională. Coexistența rearanjamentelor productive și neproductive sugerează existența unei bucle feedback
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
variabile (VL și VH). Schimbările în expresia segmentelor genice CH sunt realizate pe două căi. În majoritatea cazurilor, acestea se realizează pe calea mecanismelor de recombinare a ADN care însă implică un sistem diferit de acela în care are loc reunirea V -D-J. Un asemenea sistem este operațional numai în fazele târzii ale dezvoltării celulei B. Un alt tip de schimbare are loc la nivelul procesării ARN, în cadrul său realizându-se doar schimbarea secvenței C-terminale a regiunii CH, mai curând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aproximativ 2 kb în amonte de segmentul genic CH. Reacția de realizare a macazului eliberează materialul excizat dintre situsurile de macaz sub forma unei molecule circulare de ADN. În săvârșirea acestui proces intervin două proteine implicate și în faza de reunire din recombinarea VDJ, ca de altfel, în general, în reunirea de capete de secvențe neomoloage. Aceste proteine sunt desemnate Ku și ADN-PKCS. Un promotor este situat imediat în amonte față de fiecare regiune de macaz și evenimentul de macaz poate fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de realizare a macazului eliberează materialul excizat dintre situsurile de macaz sub forma unei molecule circulare de ADN. În săvârșirea acestui proces intervin două proteine implicate și în faza de reunire din recombinarea VDJ, ca de altfel, în general, în reunirea de capete de secvențe neomoloage. Aceste proteine sunt desemnate Ku și ADN-PKCS. Un promotor este situat imediat în amonte față de fiecare regiune de macaz și evenimentul de macaz poate fi activat prin transcripția din promotor. Acesta poate el însuși să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Cα. Splicing-ul de la capătul 3’ al segmentului V HDHJH, la joncțiunea intronică 3’, în amonte de regiunile C alternante, duce la formarea de ARNm pentru aceeași secvență VH, dar pentru secvențe CH diferite. Totuși, mecanismul de schimbare a izotipului implică reunirea prin recombinare a segmentului rearanjat VHDHJH, cu una dintre regiunile CH, din aval de Cµ și Cδ, cu pierderea concomitentă a secvenței intermediare de ADN. De exemplu, deleția Cµ, Cδ, Cγ3 și Cγ1 determină expresia unei catene grele cu regiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
factorii de creștere. Genele codificatoare pentru proteinele superfamiliei imunoglobulinelor sunt alcătuite dintr-un domeniu structural comun, aparținând de regulă unui singur exon, dar care poate fi repetat de mai multe ori, ceea ce sugerează rolul duplicației genice și al procesului de reunire exonică variantă (shuffling sau metisare exonică) în geneza mesagerilor sintetizați pe catena matriță a genelor pentru aceste proteine. Proteinele din această superfamilie conțin un domeniu structural comun care este prezentat în figura 8.2 sub forma cercurilor negre. Acest domeniu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]