1,684 matches
-
15, iar a alelei variante Ile-Val de 1,99 pentru riscul de CHC la fumători, dar nu crește riscul la nefumători. Riscul de CHC este mai pronunțat la fumătorii purtători ai virusului hepatitei B (VHB), care au cel putin o alela a polimorfismelor CYP1A1 MspI sau Ile-Val și care sunt homozigoți pentru genotipul GSTM1 nul [6]. Într-un studiu mai elaborat s-au selectat patru SNP ale CYP1A1 (rs 4886605; rs 464621; rs 1048943 și rs 2198843), evidențiindu-se o creștere
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
constatat că inducția CYP1A2 raportată la fumat este prezentă în cazul genotipului -3860 G/C și nu și pentru genotipurile GA sau ĂĂ [8]. Enzimele de faza ÎI Într-o metaanaliză care a inclus 11 studii s-a constatat că alela 113 His - mEH se asociază semnificativ cu riscul de CHC (OR 1,35), în timp ce alela 139 Arg - mEH nu este implicată în CHC, nici ca factor de risc și nici ca efect protector, cele mai multe studii fiind efectuate pe populația asiatică
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
și nu și pentru genotipurile GA sau ĂĂ [8]. Enzimele de faza ÎI Într-o metaanaliză care a inclus 11 studii s-a constatat că alela 113 His - mEH se asociază semnificativ cu riscul de CHC (OR 1,35), în timp ce alela 139 Arg - mEH nu este implicată în CHC, nici ca factor de risc și nici ca efect protector, cele mai multe studii fiind efectuate pe populația asiatică și, în principal, chineză [12]. Sunt prezente de asemenea, interrelații genăgenă: creșterea riscului la subiecții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
Produsul genei metabolizează numeroși produși toxici, HAP sau amine heterociclice alimentare, pe care ii detoxifica prin glucoronoconjugare. Genă UGT1 este localizată pe cromozomul 2q37, fiind cunoscuți 13 membri ai familiei UGT1 [21]. Se identifică mai multe polimorfisme ale genei UGT1A7, alelele variante ale UGT1A7 codificând izoenzime cu activitate de glucoronoconjugare inegala. UGT1A*1 codifică enzime cu activitate înaltă (higher activity allele - H), în timp ce UGT1A7*2 și UGT1A7*3 codifică enzime cu activitate scăzută (lower activity allele - L). În funcție de predicția activității enzimatice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
a riscului de CHC de 15 ori [32]. ALCOOL DEHDROGENAZA (ADH) ȘI ALDEHIDDEHIDROGENEZA (ALDH) Alcoolul este oxidat la acetaldehida sub acțiunea ADH și aceasta în acetat, reacție catalizata de ALDH, rolul carcinogen al acetaldehidei fiind crescut [33]. Subiecții homozigoți pentru alela ALDH2*2 sunt lipsiți de activitatea enzimatica a aldehiddehidrogenazei iar heterozigoții pentru alela normală și varianta (ALDH2*1/2) au numai 1/16 din activitatea enzimatica a homozigoților ALDH2*1 [34]. Asocierea consumului de alcool cu riscul de CHC este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
ALDH) Alcoolul este oxidat la acetaldehida sub acțiunea ADH și aceasta în acetat, reacție catalizata de ALDH, rolul carcinogen al acetaldehidei fiind crescut [33]. Subiecții homozigoți pentru alela ALDH2*2 sunt lipsiți de activitatea enzimatica a aldehiddehidrogenazei iar heterozigoții pentru alela normală și varianta (ALDH2*1/2) au numai 1/16 din activitatea enzimatica a homozigoților ALDH2*1 [34]. Asocierea consumului de alcool cu riscul de CHC este cunoscută și subiecții mari băutori au un risc crescut de CHC: OR 2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
homocisteină [42]. Cea de-a doua variantă genetică a MTHFR scade activitatea MTHFR, dar cu o amplitudine mai redusă față de varianta C677T [43]. Variantele mutante CT și TȚ ale C677T prezintă un risc crescut pentru CHC față de varianta „sălbatică” CC. Alela Ț este considerată alela de risc. Prezenta genotipului MTHFR 677 CT și TȚ determina o creștere a riscului (OR 1,66 respectiv 1,21), față de genotipul CC. Subiecții care prezintă alela Ț în orice combinație au un OR de 1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
a doua variantă genetică a MTHFR scade activitatea MTHFR, dar cu o amplitudine mai redusă față de varianta C677T [43]. Variantele mutante CT și TȚ ale C677T prezintă un risc crescut pentru CHC față de varianta „sălbatică” CC. Alela Ț este considerată alela de risc. Prezenta genotipului MTHFR 677 CT și TȚ determina o creștere a riscului (OR 1,66 respectiv 1,21), față de genotipul CC. Subiecții care prezintă alela Ț în orice combinație au un OR de 1,55 [43]. Activitatea enzimatica
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
un risc crescut pentru CHC față de varianta „sălbatică” CC. Alela Ț este considerată alela de risc. Prezenta genotipului MTHFR 677 CT și TȚ determina o creștere a riscului (OR 1,66 respectiv 1,21), față de genotipul CC. Subiecții care prezintă alela Ț în orice combinație au un OR de 1,55 [43]. Activitatea enzimatica scăzută a variantelor genotipice MTHFR C677T se asociază cu hipometilarea ADN, care produce instabilitatea genomică și influențează expresia oncogenelor și genelor supresoare [44]. La purtătorii alelei Ț
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
prezintă alela Ț în orice combinație au un OR de 1,55 [43]. Activitatea enzimatica scăzută a variantelor genotipice MTHFR C677T se asociază cu hipometilarea ADN, care produce instabilitatea genomică și influențează expresia oncogenelor și genelor supresoare [44]. La purtătorii alelei Ț, hipometilarea ADN se explică prin reducerea nivelului de S-adenozil-metionină, care reprezintă donorul universal pentru transferul grupării metil, iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
și influențează expresia oncogenelor și genelor supresoare [44]. La purtătorii alelei Ț, hipometilarea ADN se explică prin reducerea nivelului de S-adenozil-metionină, care reprezintă donorul universal pentru transferul grupării metil, iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN și creșterea riscului de cancer [54]. Deși, majoritatea studiilor evidențiază faptul că alela Ț a polimorfismului C677T, este alela de risc [46-48], cercetări efectuate în Franța [49] la pacienții cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
donorul universal pentru transferul grupării metil, iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN și creșterea riscului de cancer [54]. Deși, majoritatea studiilor evidențiază faptul că alela Ț a polimorfismului C677T, este alela de risc [46-48], cercetări efectuate în Franța [49] la pacienții cu ciroza alcoolică consideră că genotipul CC al MTHFR C677T reprezintă un factor de risc pentru CHC, iar în Coreea nu se raportează o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN și creșterea riscului de cancer [54]. Deși, majoritatea studiilor evidențiază faptul că alela Ț a polimorfismului C677T, este alela de risc [46-48], cercetări efectuate în Franța [49] la pacienții cu ciroza alcoolică consideră că genotipul CC al MTHFR C677T reprezintă un factor de risc pentru CHC, iar în Coreea nu se raportează o susceptibilitatea genetică pentru CHC a genotipului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
polimorfismului XRCC1 Arg399Gln cu riscul de CHC nu a evidențiat prezenta acestei asocieri, chiar după stratificarea etnică, considerând însă că o limită a studiul o reprezintă lipsa analizei celorlalte două SNP majore și a haplotipurilor rezultate din combinația setului de alele implicate [58]. O metaanaliză din anul 2012, focalizata pe cele trei polimorfisme ale genei XRCC1: Arg194Trp, Arg399Gln și Arg280His, care include studiul a 2075 pacienți cu CHC și 2604 subiecți de control nu regăsește o asociere între primele două polimorfisme
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
Arg399Gln reprezintă un factor de susceptibilitate genetică pentru CHC numai la subiecții cu infecție cronică sau ciroza de etiologie virală B sau C [62]. Subiecții purtători ai genotipului XRCC1 Gln/Gln au o supraviețuire medie mai scăzută față de alte genotipuri, alela Gln având o semnificație prognostica nefavorabilă [63]. O direcție nouă de cercetare o reprezintă studiul a doua polimorfisme nou identificate ale genei XRCC1: c.1161G>A și c1779 C>G, prima reprezentând o mutație sinonima determinată de mutația G/A
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
ca și pentru genotipul c.1779 C>G, genotipul GG, față de genotipul sălbatic CC (OR 2,17). Asocierile se regăsesc pe toate modelele de analiză: comparație între genotipul homozigot cu cel heterozigot sau modelele dominant, recesiv sau de contrast alelic. Alelele de susceptibilitate sunt reprezentate de alela A a varianței c.1161 G>A și alela G a varianței c.1779 C>G [64]. De asemenea, o nouă varianta genetică nonsinonimă a genei XRCC1 c.1804 C>A în exonul 17
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
C>G, genotipul GG, față de genotipul sălbatic CC (OR 2,17). Asocierile se regăsesc pe toate modelele de analiză: comparație între genotipul homozigot cu cel heterozigot sau modelele dominant, recesiv sau de contrast alelic. Alelele de susceptibilitate sunt reprezentate de alela A a varianței c.1161 G>A și alela G a varianței c.1779 C>G [64]. De asemenea, o nouă varianta genetică nonsinonimă a genei XRCC1 c.1804 C>A în exonul 17 al genei care determină înlocuirea alaninei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
2,17). Asocierile se regăsesc pe toate modelele de analiză: comparație între genotipul homozigot cu cel heterozigot sau modelele dominant, recesiv sau de contrast alelic. Alelele de susceptibilitate sunt reprezentate de alela A a varianței c.1161 G>A și alela G a varianței c.1779 C>G [64]. De asemenea, o nouă varianta genetică nonsinonimă a genei XRCC1 c.1804 C>A în exonul 17 al genei care determină înlocuirea alaninei cu glicina (Gly506Ala) se asociază cu riscul CHC în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
1779 C>G [64]. De asemenea, o nouă varianta genetică nonsinonimă a genei XRCC1 c.1804 C>A în exonul 17 al genei care determină înlocuirea alaninei cu glicina (Gly506Ala) se asociază cu riscul CHC în populația Han din Chină. Alela A a polimorifismului c1804 C>A se asociază cu creșterea susceptibilității pentru CHC, iar genotipul homozigot ĂĂ crește riscul de CHC față de purtătorii genotipurilor CC și CĂ/CC [65]. Polimorfismul hOGG1 Genă hOGG1 (8-oxoguanin-glicozilaza 1), localizată pe cromozomul 3p25-26 face
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
speciile reactive de oxigen [66]. Cele două gene principale ale mecanismului BER: XRCC1 și hOGG1 sunt capabile de interactiune funcțională, XRCC1 stimulând de 2-3 ori activitatea glicozilazică a hOGG1 [67]. Studiul polimorfismului hOGG1 Ser326Cys (rs 1052133) a evidențiat că purtătorii alelei 326Cys au un risc crescut față de CHC (OR 2,38) față de tipul sălbatic Ser326Ser. Față de varianta sălbatică Ser326Ser, varianta 326Cys are o capacitate de 7 ori mai mică de reparare a ADN [66]. Genotipul hOGG1 326Cys are acțiune sinergica în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
lezata [72]. S-au individualizat două polimorfisme nonsinonime ale genei XPD, care produc modificări ale secvenței aminoacidice și codifică proteinele cu rol pe calea NER: Asp312Asn și Lys751Gln și care pot modifica capacitatea de reparare a ADN pe calea NER. Alelele XPD312Asn și 715Gln au o capacitate scăzută de reparare a ADN, față de tipurile sălbatice [73]. Studiile de asociere au evidențiat că homozigotismul Gln751Gln, genotipul care conține alela Gln se asociază cu o creștere moderată a susceptibilității pentru CHC [74]. Deși
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
Lys751Gln și care pot modifica capacitatea de reparare a ADN pe calea NER. Alelele XPD312Asn și 715Gln au o capacitate scăzută de reparare a ADN, față de tipurile sălbatice [73]. Studiile de asociere au evidențiat că homozigotismul Gln751Gln, genotipul care conține alela Gln se asociază cu o creștere moderată a susceptibilității pentru CHC [74]. Deși nu s-a pus în evidență o diferență semnificativă în privința frecventei polimorfismului XPD Asp312Asn, totuși la pacienții purtători ai alelei de risc XPD 312Asn se produce un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
evidențiat că homozigotismul Gln751Gln, genotipul care conține alela Gln se asociază cu o creștere moderată a susceptibilității pentru CHC [74]. Deși nu s-a pus în evidență o diferență semnificativă în privința frecventei polimorfismului XPD Asp312Asn, totuși la pacienții purtători ai alelei de risc XPD 312Asn se produce un efect sinergic de creștere a riscului în cazul fumatului (OR 1,67), consumului de alcool (OR 1,87) sau infecției VHB (OR 3,40) [75]. Pacienții purtători ai genotipului XPD Gln751Gln au o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
OR 1,87) sau infecției VHB (OR 3,40) [75]. Pacienții purtători ai genotipului XPD Gln751Gln au o supraviețuire medie semnificativ mai crescută față de Lys751Lys sau Lys751Gln sugerând semnificația funcțională a acestor polimorfisme în prognosticul CHC [76]. Polimorfismul XPD Lys751Gln, alela de risc fiind 751Gln este, de asemenea, un factor modulator în dezvoltarea CHC raportat la expunerea la aflatoxina B1 [77]. Repararea rupturii ADN dublu catenar Inactivarea acestei căi determina o creștere celulară necontrolată, creșterea riscului de cancer în general și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
OR 2,02). Se semnalează un efect sinergic între polimorfismul XRCC5 rs 9288516 și starea de purtător a AgHBs [79]. Unirea neomoloagă a capetelor (NHEJ) Implică intervenția genei XRCC4. Polimorfismul XRCC4 se asociază cu dezvoltarea CHC și supraviețuirea. Homozigoții pentru alela G a XRCC4 rs 1805377 au un risc mai scăzut față de CHC față de purtătorii uneia sau ambelor alele A. Alela G a SNP XRCC4 rs 1805377 reprezintă un marker genetic de risc scăzut pentru CHC, genotipurile AG și GG având
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]