1,031 matches
-
și unele leziuni CIN 2 nu sunt considerate precursori adevărați ai cancerelor, ci mai degrabă un aspect citopatologic al infecției virale productive. Fără a fi o regulă, leziunile CIN de risc scăzut sunt adesea produse de genotipuri HPVlr, iar leziunile CIN 2/3 sunt produse de HPVhr. În infecțiile productive, replicarea virală și numărul virionilor rezultați sunt puternic cuplate cu programul de diferențiere al epiteliului infectat. Infecția HPV nu este limitată la tractul genital, putând fi extinsă la situri extragenitale. Genotipurile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cauzală dintre infecția HPV și cancerul de col uterin. Istoria naturală a infecției HPV este o succesiune de stări mutual exclusive care pot fi gradate în funcție de gravitate: a) Infecția HPV cu genotipuri de risc scăzut sau înalt, b) Leziuni intraepiteliale CIN 1- 3, c) Diferitele stadii ale cancerului de col invaziv. Datele specifice fiecărei țări conturează particularitățile locale ale istoriei naturale a infecției HPV: - incidența HPV pe grupe de vârstă și pe genotipuri; - prevalența leziunilor CIN determinate de genotipurile 16 și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sau înalt, b) Leziuni intraepiteliale CIN 1- 3, c) Diferitele stadii ale cancerului de col invaziv. Datele specifice fiecărei țări conturează particularitățile locale ale istoriei naturale a infecției HPV: - incidența HPV pe grupe de vârstă și pe genotipuri; - prevalența leziunilor CIN determinate de genotipurile 16 și 18; - incidența leziunilor invazive de carcinom sau adenocarcinom; - acoperirea populației prin screening. Corecții trebuie aduse în funcție de luarea în considerație a componentelor complexe care determină comportamentul sexual, eficiența acțiunilor educative, eficiența altor mijloace de întrerupere a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
achiziția infecției HPV, infecția persistentă (mai ales cu genotipurile HPV hr și, în mod special cu HPV 16) și constituirea leziunilor displazice. În primele etape, vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) sau regresia leziunilor citologice este frecventă. Nici prezența CIN 3 (leziune histologică acceptată ca definitorie pentru precancer) nu este în mod necesar predictivă pentru malignizare. Această afirmație este valabilă pentru infecția cu toate genotipurile HPV hr, altele decât HPV 16 (Schiffman M. și colab., 2003). Susceptibilitatea femeilor tinere pentru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
trei ani cum recomandă majoritatea programelor europene limitate doar la citologie). Chiar dacă estimările se referă la infecțiile cu cel mai riscant genotip - HPV 16 - cifrele variază pentru că motive deontologice nu permit reținerea de la tratament în cazul leziunilor HSIL (citologice) sau CIN 3 (histologice, pe biopsia de cervix). Pentru HPV 16 un element agravant îl reprezintă încărcarea virală înaltă estimată prin numărul de copii ADN HPV per celulă (Lorincz A.T. și colab., 2002). Infecțiile multiple, cu mai multe genotipuri HPV, nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu celule scuamoase atipice cu semnificație nedeterminată - ASCH - leziunile cu celule scuamoase atipice care nu exclud HSIL. Categoria ASCH reprezintă cam 5% din toate probele cu celule scuamoase atipice dar include femeile cu cel mai mare risc pentru progresia către CIN 3. Această categorie nici nu trebuie confirmată virusologic pentru că prezența genotipurilor hr este regula. Pentru cealaltă categorie diagnosticul virusologic aduce un plus de specificitate. Screening-ul HPV poate fi inclus în strategia de triaj în două moduri: - reflex, adică determinare virusologică
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
îndrumate către examene ginecologice complementare conduce la supradiagnostic (adesea fals pozitiv) și supratratament (însoțit uneori de efecte adverse obstetricale). Clinicienii care recomandă colposcopia imediat după examenul citologic anormal argumentează că unele femei cu ASC au deja neoplazii intraepiteliale 2/3 (CIN 2/3) sau chiar cancer invaziv. Dimpotrivă, cei care preferă expectativa și, eventual, repetarea citologiei argumentează că multe din leziunile ASC regresează spontan chiar în absența oricărui tratament. O strategie care adaugă un plus de specificitate diagnosticului citologic este screening-ul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
citologic este screening-ul pentru HPV hr. Această decizie pornește de la rolul necontestat al infecției HPV în etiologia cancerului de col. Infecția HPV este definită ca detectabilă sau nu (fig. 19) tocmai pentru a sublinia implicarea în evoluția clinică a leziunilor CIN 1-3. De notat că numai leziunile confirmate bioptic sunt notate ca CIN în timp ce rezultatele citologice sunt clasificate ca ASC, LSIL sau HSIL. Există însă o corespondență între stadiile cancerului de col așa cum sunt acceptate de FIGO (Federation Internationale de Gynecologie
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
al infecției HPV în etiologia cancerului de col. Infecția HPV este definită ca detectabilă sau nu (fig. 19) tocmai pentru a sublinia implicarea în evoluția clinică a leziunilor CIN 1-3. De notat că numai leziunile confirmate bioptic sunt notate ca CIN în timp ce rezultatele citologice sunt clasificate ca ASC, LSIL sau HSIL. Există însă o corespondență între stadiile cancerului de col așa cum sunt acceptate de FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et Obstetriques) și rezultatele citologice (tabelul 12). Specificitatea și sensibilitatea screening-ului variază
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
colului uterin infectat HPV exprimă proteinele oncogene E6 și E7 în toate stadiile infecției naturale, de la primoinfecție la transformarea malignă. Greenstone și colab., 1998, au generat VLP din proteine de fuziune L1+E7 dar administrarea lor la paciente cu leziuni CIN 2/3 nu a grăbit vindecarea. În scopul precizării epitopului critic pentru protecție a fost sintetizat un anticorp monoclonal HPV 16 (V5) care recunoaște o buclă expusă (FG) a lanțului de aminoacizi din structura primară a proteinei L1. Epitopii din
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
specifice induse și ar augmenta răspunsul imun nespecific. Indicațiile profilactice ale celor două vaccinuri sunt din ce în ce mai extinse. FDA recomandă vaccinarea anti HPV 16 și 18 pentru profilaxia cancerului scuamos de col uterin, condyloma accuminata, adenocarcinomului cervical in situ, neoplaziilor intraepiteliale (CIN), carcinoamelor vulvare sau vaginale, carcinoamelor anale sau ale penisului. Vaccinarea anti HPV 6 și 11 previne 90% din verucile genitale, leziunile displazice moderate (mai ales, HPV 11) și, papilomatoza respiratorie recurentă (mai ales, HPV 18). O problemă care afectează imunogenitatea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
echilibrată. Studiile au fost concepute multicentric, dublu orb cu placebo, și, de asemenea, în doze escalate. Criteriul final de apreciere a efectului vaccinării a fost un marker clinic surogat, anume, prevenirea apariției leziunilor imediat precursoare cancerului invaziv. Aceste leziuni sunt: CIN 2/3 pentru cancerul scuamos de col uterin, AIS (adenocarcinom in situ) pentru adenocarcinomul de col uterin invaziv, VIN 2/3 pentru carcinomul vulvar invaziv și VaIN 2/3 pentru carcinomul vaginal invaziv. Ultimul studiu clinic intitulat FUTURE (Female United
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
păstrează importanța ca intervenție profilactică și trebuie făcut în acord cu recomandările locale. Pentru nici unul dintre vaccinuri nu s-a demonstrat că ar avea efecte terapeutice. De aceea, vaccinul nu este indicat pentru tratarea cancerului cervical, a neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN) sau a oricăror alte leziuni dovedite a fi legate de alte tipuri de HPV. CONTRAINDICAȚII Contraindicațiile se rezumă la hipersensibilitatea la substanțele active sau excipienții din vaccin. Prezența unei infecții minore, cum ar fi infecția ușoară a tractului respirator superior
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
III, care au inclus un total de 20541 femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 ani. Obiectivele primare de eficiență au inclus leziuni vaginale și vulvare determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (veruci genitale, VIN, VaIN) și CIN de orice grad, CIN 2/3 și AIS determinate de HPV 16 sau 18 și infecții persistente determinate de HPV 6/11/16/18. Combinații predefinite ale studiilor de fază II și III au fost utilizate pentru a îmbunătăți precizia
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
un total de 20541 femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 ani. Obiectivele primare de eficiență au inclus leziuni vaginale și vulvare determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (veruci genitale, VIN, VaIN) și CIN de orice grad, CIN 2/3 și AIS determinate de HPV 16 sau 18 și infecții persistente determinate de HPV 6/11/16/18. Combinații predefinite ale studiilor de fază II și III au fost utilizate pentru a îmbunătăți precizia eficacității observate. Studiile care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
din America de Nord, Europa, America de Sud, Australia și Asia. Studiile de fază III privind eficiența vaccinului tetravalent (Villa L.L., și colab., 2006) au demonstrat că vaccinul tetravalent are o eficacitate peste 90% în prevenirea infecției persistente cu HPV6/11/16/18, a CIN 2/3 și a leziunilor genitale externe când s-au analizat participanții care au primit trei doze de vaccin și nu au prezentat infecție cu HPV (seronegativitate și test PCR ADN HPV negative la o lună de la a 3-a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
tetravalent protejează împotriva infecțiilor cu alte tipuri HPV decât cele incluse în vaccin. Dimpotrtivă, vaccinul Cervarix® conferă un anumit grad de protecție încrucișată pentru HPV 31 și 45. La persoanele seropozitive, dar care nu prezintă ADN HPV, eficiența vaccinului împotriva CIN 2/3 sau AIS indusă de tipurile HPV incluse în vaccin a fost de 100% (CI = 63,6%-100%). Pentru femeile ADN HPV pozitive, dar seronegative, eficiența Gardasil® a fost de 31,2% (CI = 4,5-54,9). Pentru femeile seropozitive
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV incluse în vaccin a fost de 100% (CI = 63,6%-100%). Pentru femeile ADN HPV pozitive, dar seronegative, eficiența Gardasil® a fost de 31,2% (CI = 4,5-54,9). Pentru femeile seropozitive și ADN HPV pozitive eficiența Gardasil împotriva CIN 2/3 determinat de tipurile HPV incluse în vaccin a fost 25,8% (CI = 76,4%-10,1%) (Ferris D., 2006). Datorită variației mari a intervalului de confidență, eficiența este limitată la femeile seropozitive (Markowitz L.E., și colab., 2007). Un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E7. Intr-un model experimental murin, ultimii au contribuit la rejecția celulelor tumorale singeneice E7 pozitive (Kaufmann A.M. și colab., 2001). Într-un trial clinic limitat, dublu orb cu placebo, VLP himeră au fost administrate la 39 paciente cu leziuni CIN 2/3 HPV 16 pozitive. S-a înregistrat un booster în titrul anticorpilor anti L1 la 24 din 24 femei tratate și anti E7 la 10 din 24 femei. Răspunsul imun celular a putut fi evidențiat și după 12 sau
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16). Vaccinul TG 4001 stimulează și activitatea de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului clinic din Franța a arătat că din 21 femei cu CIN 2/3 HPV16, la șase luni, 10 nu mai prezentau leziuni CIN 2/3 detectabile (dispariția leziunilor precanceroase și ARNm E6/E7 HPV16 nedetectabil). Nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului clinic din Franța a arătat că din 21 femei cu CIN 2/3 HPV16, la șase luni, 10 nu mai prezentau leziuni CIN 2/3 detectabile (dispariția leziunilor precanceroase și ARNm E6/E7 HPV16 nedetectabil). Nu s-au observat recăderi, persistența HPV16 și nici reinfecții la 12 luni. În plus, nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului clinic din Franța a arătat că din 21 femei cu CIN 2/3 HPV16, la șase luni, 10 nu mai prezentau leziuni CIN 2/3 detectabile (dispariția leziunilor precanceroase și ARNm E6/E7 HPV16 nedetectabil). Nu s-au observat recăderi, persistența HPV16 și nici reinfecții la 12 luni. În plus, nu s-au observat efecte adverse. Este planificat un program de fază III
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și ARNm E6/E7 HPV16 nedetectabil). Nu s-au observat recăderi, persistența HPV16 și nici reinfecții la 12 luni. În plus, nu s-au observat efecte adverse. Este planificat un program de fază III placebo-control estimat la 500 paciente cu CIN 2/3 determinat de HPV16, printr-o colaborare între Transgene, producătorul vaccinului terapeutic candidat TG 4001 (MVA-HPV-IL2), și Roche care va comercializa vaccinul (Acres B., 2007). S-au propus deja strategii de vaccinare utilizând antigen E7 HPV16 pentru a îmbunătăți
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
este proporțional cu doza iar un răspuns înalt are toate șansele să fie cross-protector. La om doza nu poate fi crescută decât în limita menținerii unei reactogenități acceptabile. 8. EFICIENȚA VACCINĂRII GENERALIZATE Vaccinurile HPV sunt 95-100% eficiente în prevenirea leziunilor CIN 2/3 la femei tinere, neinfectate cu genotipurile din vaccin. Eficiență similară a fost argumentată pentru infecțiile persistente, pentru neoplaziile vaginale, vulvare și (în cazul vaccinului tetravalent) pentru prevenirea verucilor ano-genitale. Protecția este mediată de inducția anticorpilor virus neutralizanți care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu HPV cât și pe loturi de paciente care nu au fost în prealabil testate pentru depistarea infecției. Tabelele 20-22 rezumă datele de eficacitate după trei ani de urmărire în privința apariției unor markeri surogat pentru protecție și anume prevenirea leziunilor CIN 2/3 sau cancerului invaziv, la loturile vaccinate comparativ cu cele care au primit placebo. Tabelele evidențiază semnificația referirii la criterii de includere bine definite pentru participantele la trialurile clinice care verifică eficacitatea vaccinurilor HPV. Dacă se iau în studiu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]