9,913 matches
-
vaccinuri vector pe platforme virale sau bacteriene. Deși considerate un succes important al biotehnologiei, vaccinurile actuale ridică o serie de rezerve legate de costul excesiv, dependența de menținerea lanțului de frig în distribuție, administrarea parenterală și durata prognozat limitată a imunității induse mai ales, la nivelul mucoasei genitale (Brown D.R. și colab., 2004). În încercarea de-a corecta aceste neajunsuri s-au formulat și alte cerințe pentru ceea ce ar fi un vaccin HPV „ideal” (Schiller J.T. și colab., 2008): - să includă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
putea susține calități terapeutice ale vaccinului (neconfirmate pentru vaccinurile în uz). Alți adjuvanți au țintit stimularea unui răspuns imun de tip secretor care este determinant pentru protecție în cazul infecției HPV. În fine, este recunoscută capacitatea adjuvanților de-a stimula imunitatea naturală, nespecifică, și într-o anumită măsură heterologă. Adjuvanții bazați pe săruri de aluminiu induc citokinele Il-18 și Il-1 beta care sunt ele însele adjuvanți puternici favorizând sinteza de anticorpi din clasa IgG 1 (Li H. și colab., 2007). VACCINURI
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
2004), coadministrarea cu celule dendritice autologe, coadministrarea cu citokine sau cu alți adjuvanți. VECTORI VIRALI Vaccinurile cu vectori virali au avantajul de a fi înalt imunogene și de a induce și un oarecare răspuns heterolog. Rezervele în raport cu această soluție sunt imunitatea preexistentă a gazdei pentru vector (adenovirus sau virus vaccinal) și reacțiile adverse. Mai multe studii preclinice au arătat valoarea imunoterapeutică a vaccinurilor cu vectori. Un recombinant de virus vaccinal care exprima proteinele E6 și E7 a generat răspuns citotoxic și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Figura 24 evaluează efectul vaccinării asupra cancerului de col în funcție de vârsta la care se preconizează introducerea vaccinării obligatorii. Modelul pornește de la premize ideale: cancerul de col este determinat de un singur genotip, iar acesta este inclus în vaccin, vaccinul induce imunitate de durată și nu necesită rapeluri, acoperirea vaccinală este de peste 70% (Barnabas R.V. și colab., 2006). Modelarea matematică aduce un element nou care poate fi considerat în strategia de implementare a vaccinării HPV obligatorii. Nu există diferențe semnificative între procentul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vaccinării băieților va fi probabil reconsiderată. Un precedent îl constituie administrarea vaccinului antirubeolos indicat inițial numai pentru fetițe, pentru prevenirea sarcinilor cu malformații congenitale. În prezent, vaccinul antirubeolos se administrează în multe țări și băieților pentru a se asigura o imunitate la nivel populațional care să prevină riscul expunerii fetelor. Acest raționament este și un răspuns dat celor ce se opun vaccinării timpurii invocând perimarea în timp a anticorpilor protectori. Chiar dacă nivelul individual de anticorpi va scădea, imunitatea la nivelul comunității
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
se asigura o imunitate la nivel populațional care să prevină riscul expunerii fetelor. Acest raționament este și un răspuns dat celor ce se opun vaccinării timpurii invocând perimarea în timp a anticorpilor protectori. Chiar dacă nivelul individual de anticorpi va scădea, imunitatea la nivelul comunității va scădea semnificativ circulația HPV și va reduce riscul de expunere. 9. REACȚII ADVERSE DUPĂ VACCINARE Reacțiile adverse (RA) se definesc ca evenimente neplăcute sau injurii, rezultate din administrarea unor medicamente sau vaccinuri. Aceste evenimente anticipează pericolul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
carcinogenic, genotoxic sau de transfer a unor virusuri adventițiale. Cele mai frecvente RA severe după Cervarix™ au fost cele locale, iar dintre cele sistemice: mialgia, artralgia, cefalea (tabelul 26). Numărul de cazuri sugerând o patologie autoimună (suspectată a fi asociată imunității față de adjuvantul MLP - monofosforil lipid A) au fost rare: 5 la grupul vaccinat, 2 la control. Cazurile nu au fost grupate în termeni de interval de la vaccinare la debut, nu s-au repetat la revaccinare, nu au depins de numărul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
monofosforil lipid A) au fost rare: 5 la grupul vaccinat, 2 la control. Cazurile nu au fost grupate în termeni de interval de la vaccinare la debut, nu s-au repetat la revaccinare, nu au depins de numărul de doze administrat. Imunitatea anti-MLP este reală dar fără consecințe generale. PATOLOGIE NOU INDUSĂ Argumentele obișnuite privind reacțiile adverse după vaccinare se bazează pe informații accidentale și nu pe studii caz control suficient de largi. Aceasta face ca suspiciunea unor reacții adverse să fie
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
naturale a bolii. Se așteaptă însă ca influența vaccinului tetravalent asupra incidenței verucilor ano-genitale să fie observată mai devreme ceea ce ar susține prin argumente directe eficiența vaccinului. De asemenea, în câțiva ani vom avea o imagine mai solidă asupra duratei imunității induse de vaccin. Datele recente susțin persistența protecției pentru primii șase ani post-vaccinare și posibilul booster în cazul revaccinării. MONITORIZAREA ȘI EVALUAREA IMPACTULUI VACCINĂRII Vaccinarea generalizată trebuie să conducă la controlul efectiv al infecției HPV (Delere Y. și colab., 2007
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rând, este singurul vaccin recomandat nu atât pentru prevenția bolii acute cât pentru consecințele foarte târzii ale acesteia - transformarea malignă. În al doilea rând, este un vaccin polivalent, subunitar. Aceasta înseamnă că protejează numai împotriva unora dintre HPV existente, iar imunitatea indusă este diferită de cea consecutivă bolii naturale. În al treilea rând, vaccinul se adresează protecției individuale fără a afecta transmiterea HPV la nivel comunitar. Vaccinul fiind recomandat numai fetelor nu va influența transmiterea virusurilor de către băieți. La aceste particularități
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic, herpesvirusul uman 6 și 7 etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp a contraceptivelor orale (regiunea reglatorie a HPV conține secvențe activate de hormonii steroizi), - fumatul (supresor al imunității locale) și activitatea mutagenică a compușilor din țigări, care pot contribui atât la persistența virală cât și la transformare,- consumul de alcool și alți factori comportamentali. CLASIFICAREA HPV Detecția papilomavirusurilor umane (HPV) poate avea implicații în diagnosticul, prognosticul, terapia și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
49-54 ani. Explicația acestui vârf secundar are consecințe semnificative pentru înțelegerea imunobiologiei bolii. S-au emis trei posibile explicații: - modificarea comportamentului sexual postmenopauză; - creșterea incidenței (expunerii) infecției cu genotipuri multiple, cu risc redus; - reactivarea infecției latente ca urmare a pierderii imunității. Numărul de femei testate în Europa a fost de 70 129, iar prevalența pentru toate genotipurile a fost de 8,1%. In America de Nord au fost testate 25 813 dar prevalența pentru toate genotipurile a fost semnificativ mai mare de 11
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
valori prognostice și nivelului încărcării virale dar acest lucru s-a verificat numai în cazul HPV 16. Un alt aspect contradictoriu din punct de vedere prognostic este semnificația primoinfecției în raport cu reactivarea sau reinfecția cu alte genotipuri. Ținând seama de lipsa imunității încrucișate între genotipuri se apreciază că infecția persistentă este determinantă în progresia leziunilor precursoare către cancerul invaziv. REPLICAREA HPV Sediul replicării este epiteliul stratificat de la nivelul mucoaselor sau pielii. Inițierea infecției are loc la nivelul stratului bazal. Imediat după infecție
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ulterior un trend descendent. Acesta este motivul recomandării pentru vaccinarea timpurie a adolescentelor. Vaccinul administrat după infecția naturală nu are decât un nivel modest de eficacitate. Deși peste 90% din infecțiile HPV (chiar cu genotipuri cu risc înalt) regresează spontan, imunitatea se menține și interferă seroconversia indusă de vaccin. Prevalența cancerului de col este maximă două decade mai târziu. Faptul că prevalență maximă a cancerului se situează la grupa de vârstă 40-44 ani indică, alături de infecția persistentă, acțiunea altor factori de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
femei sub 25 ani, după care se observă o scădere gradată și continuă la grupele mai vârstnice, în ciuda activității sexuale susținute. Scăderea prevalenței, chiar la prostituate peste 30 ani, sugerează acțiunea a două elemente: regresia spontană și instalarea și păstrarea imunității celulare (Kjaer S.K. și colab., 2000). EVOLUȚIA INFECȚIEI HPV Partenerii sexuali masculini au rolul de vector în majoritatea infecțiilor HPV achiziționate pe cale sexuală. Transmisia bărbat-> femeie este mai facilă iar simptomatologia asociată infecției la bărbat este frustă sau, mai curând
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV hr inhibă acțiunea interferonului. Rezistența înăscută operează în infecții cu orice microorganism, inclusiv bacterii, levuri, virusuri, și nu presupune un contact anterior între gazdă și agentul patogen. De aceea, rezistența înnăscută mai este denumită nespecifică sau naturală. Opoziția între imunitate (rezistența specifică sau dobândită) și rezistența înnăscută este justificată numai didactic. În realitate, cele două forme de apărare împotriva infecțiilor acționează sinergic. Aceiași sinergie se constată și între efectorii imunității și ai rezistenței înăscute. Mecanismele imunității nespecifice au fost clarificate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezistența înnăscută mai este denumită nespecifică sau naturală. Opoziția între imunitate (rezistența specifică sau dobândită) și rezistența înnăscută este justificată numai didactic. În realitate, cele două forme de apărare împotriva infecțiilor acționează sinergic. Aceiași sinergie se constată și între efectorii imunității și ai rezistenței înăscute. Mecanismele imunității nespecifice au fost clarificate în ultimii ani odată cu descoperirea unei familii de molecule denumită Toll like receptors (TLR). TLR sunt proteine transmembranale exprimate mai ales pe celulele prezentatoare de antigen dar și pe fibroblaste
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sau naturală. Opoziția între imunitate (rezistența specifică sau dobândită) și rezistența înnăscută este justificată numai didactic. În realitate, cele două forme de apărare împotriva infecțiilor acționează sinergic. Aceiași sinergie se constată și între efectorii imunității și ai rezistenței înăscute. Mecanismele imunității nespecifice au fost clarificate în ultimii ani odată cu descoperirea unei familii de molecule denumită Toll like receptors (TLR). TLR sunt proteine transmembranale exprimate mai ales pe celulele prezentatoare de antigen dar și pe fibroblaste, celule epiteliale etc. Există 11 feluri
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
intra și extracelulare generate de activarea factorului nuclear kappa B, pe de o parte, și de activarea factorilor de transcriere reglați de IFN (abreviat IRF). Răspunsul timpuriu în infecția virală este caracterizat de sinteza IFN beta și IFN alfa1. Efectorii imunității nespecifice (interferoni și alte citokine) oferă o barieră mobilizată rapid post-infecție, importantă atât per se cât și pentru sinergia cu efectorii imunității specifice. Sinteza de citokine, influxul de granulocite și celule NK, activarea unor receptori la nivelul epiteliului cervical pregătesc
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
IFN (abreviat IRF). Răspunsul timpuriu în infecția virală este caracterizat de sinteza IFN beta și IFN alfa1. Efectorii imunității nespecifice (interferoni și alte citokine) oferă o barieră mobilizată rapid post-infecție, importantă atât per se cât și pentru sinergia cu efectorii imunității specifice. Sinteza de citokine, influxul de granulocite și celule NK, activarea unor receptori la nivelul epiteliului cervical pregătesc terenul pentru edificarea răspunsului imun adaptativ. Efectul infecției HPV asupra florei microbiene din tractul uro genital a fost studiat pentru anticiparea complicațiilor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
IFN este specific de tip. Această proprietate explică frecvența infecțiilor multiple cu diferite genotipuri. RĂSPUNSUL IMUN SPECIFIC LOCAL ȘI SISTEMIC Răspunsul imun adaptativ necesită câteva luni pentru a fi efectiv dar beneficiază de prezența mediatorilor nespecifici deja mobilizați. Anticorpii (suportul imunității umorale) acționează atât asupra virionilor liberi extracelulari cât și asupra celulelor infectate viral. Acțiunea asupra virionilor liberi este virus-neutralizantă. Legarea structurilor superficiale (capsidă virală sau VLP, în cazul vaccinării), produce modificări conformaționale ale virionilor și impiedică adsorbția și internalizarea lor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
o provocare pentru cercetători. Stimularea răspunsului imun care este direcționat împotriva proteinelor interne sau proteinei capsidare minore - L2, mai conservate, constituie o posibilă soluție (Kawana K. și colab., 1999; Roden R. și colab., 2000). RĂSPUNSUL IMUN CELULAR Subliniem că efectorii imunității celulare adaptative sunt specifici de tip, variantă sau izolat și au rareori capacitatea de-a reacționa încrucișat. Protecția încrucișată, atât cât este, este atributul răspunsului timpuriu, important în scăderea încărcării virale și în limitarea diseminării. Răspunsul imun celular este determinant
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rol pro- sau antiinflamator:subsetul Th 1 - care sintetizează TNF alfa, IL 1, IFN, RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) - citokine proinflamatorii;subsetul Th 2 - care sintetizează IL 4, IL 5, Il 6, IL 10-citokine antiinflamatorii. Imunitatea protectoare în infecția HPV este mediată de subsetul Th 1. Vârful răspunsului imun celular este după mai multe luni postinfecție corelând cu scăderea dramatică a încărcării virale. Intervenția celulelor de memorie se desfășoară în mai multe faze. Prima fază este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
VLP sunt lipsite de ADN fiind neinfecțioase deși rețin imunogenitatea virusului replicat natural. Capacitatea de a genera un răspuns imun puternic în absența infecției reprezintă un avantaj major pentru vaccin. Dimpotrivă, lipsa antigenelor interne ale virusului din VLP afectează spectrul imunității post-vaccinale și reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări de-a insera proteinele nonstructurale în VLP cu scopul de-a promova proprietățile terapeutice ale vaccinului. Epiteliul colului uterin infectat HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celulelor epiteliale infectate și neutralizează virionii nou formați de infecția heterologă. Infecția naturală este recunoscută a induce anticorpi cu spectru mai larg decât vaccinarea. Pentru a ameliora acest neajuns, vaccinurile sunt formulate cu adaus de adjuvant ceea ce ar lărgi spectrul imunității specifice induse și ar augmenta răspunsul imun nespecific. Indicațiile profilactice ale celor două vaccinuri sunt din ce în ce mai extinse. FDA recomandă vaccinarea anti HPV 16 și 18 pentru profilaxia cancerului scuamos de col uterin, condyloma accuminata, adenocarcinomului cervical in situ, neoplaziilor intraepiteliale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]