11,318 matches
-
și transportul oxigenului molecular. Aminoacizii substituiți în cadrul acestei „explozii” de înlocuiri de monomeri în genele și în catenele globinice au fost tocmai aceia angajați în contactele hemului cu catenele globinice și în interacțiunea dintre catenele globinice distincte care facilitează legarea oxigenului molecular. O a doua perioadă de înlocuiri rapide de nucleotide este dedusă din genealogia hemoglobinelor, inițiată acum aproximativ 400 milioane de ani când a avut loc presupusa duplicație genică α −β pentru care se oferă o interpretare funcțională: tetramerul β4
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
medie de 15 per 100 de codoni la 108 ani și se presupune că aceste înlocuiri mai „conservative” au condus la diferențierea genelor pentru catenele α- și β -globinice, care au asigurat o mai bună adaptare la transportul și eliberarea oxigenului molecular. Evoluționiștii moleculariști susțin ipoteză că selecția naturală a ghidat puternic evoluția proteinelor. Mecanismul genetic al substituțiilor de nucleotide în secvența genică este oferit de capacitatea atomului de hidrogen din structura bazelor azotate de a-și schimba poziția în cadrul inelului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a hematogenezei este asigurată de funcționarea unor mecanisme de intrare și ieșire din activitate a genelor pentru diferite catene globinice, ceea ce conduce la sinteza unor tipuri ușor diferențiate de hemoglobină, fiecare cu proprietățile sale, în funcție de cerințele adaptative pentru aprovizionare cu oxigen specifice fiecărui stadiu de dezvoltare ontogenetică a organismului. Astfel se înregistrează, un veritabil proces de comutare sau de macaz hemoglobinic realizat în două etape: prima în săptămânile 5-6 de sarcină și a doua exact înainte de naștere (fig. 16.10). S-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
2), locul de inserție a grupului neproteinic al hemului în catena globinică. Substituțiile care modifică configurația helicală normală a catenei polipeptidice determină frecvent instabilitatea hemoglobinei. Substituțiile de aminoacizi care influențează interacțiunle subunităților sunt frecvent asociate cu anomalii ale afinității pentru oxigen. Majoritatea variantelor hemoglobinice sunt rare. Unele, precum HbS, HbC și HbE au atins valori mai înalte, polimorfice, în frecvența genelor codificatoare în populația umană. Este posibil ca la nivelul genelor hemoglobinice să existe un polimorfism remarcabil al secvenței bazelor azotate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de dureri abdominale și ale musculaturii scheletului, ceea ce se explică prin efectul pleiotropic al genei mutante HbS manifestat la nivel molecular prin substituția în β6 a acidului glutamic cu valina, la nivel celular, prin deformarea eritrocitelor: la presiuni reduse de oxigen acestea iau formă de seceră, iar în urma acroșării eritrocitelor falciforme are loc obturarea vaselor sangvine cu lumen redus, ceea ce face ca aprovizionarea țesuturilor și a organelor cu O2 și cu nutrienți să fie deficitară, inducând modificări ireversibile ale acestora asociate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu anemie falciformă - manifestă, restul de 60-75% fiind de tip normal. Rezultatul era compatibil cu datele genetice, potrivit cărora anemia falciformă era caracteristică stării homozigote a genei hemoglobinei anormale, pentru care purtătorii caracterului de celulă falciformă la concentrație scăzută de oxigen (caracterul sickling) erau heterozigoți. Textul original redă această concluzie astfel: „Această investigație relevă în consecință, un caz clar de modificare produsă într-o moleculă proteinică de o schimbare alelică într-o singură genă implicată în sinteză”. Această concluzie a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
88 și cu fenilalanina, din poziția 85, de la o altă moleculă de hemoglobină, stabilindu-se astfel legături hidrofobe, cu eliminarea apei din regiunea de contact și cu polimerizarea moleculelor de HbS, care astfel formează fibre rigide. In vitro, în prezența oxigenului, moleculele HbS din eritrocitele falciforme se „încarcă” cu oxigen și fibrele de hemoglobină patologică se depolimerizează. Dacă polimerizarea se realizează in vivo, mai ales la nivelul capilarelor, ea determină obturarea acestora și blocarea circulației, uneori ireversibilă, la nivelul anumitor organe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
altă moleculă de hemoglobină, stabilindu-se astfel legături hidrofobe, cu eliminarea apei din regiunea de contact și cu polimerizarea moleculelor de HbS, care astfel formează fibre rigide. In vitro, în prezența oxigenului, moleculele HbS din eritrocitele falciforme se „încarcă” cu oxigen și fibrele de hemoglobină patologică se depolimerizează. Dacă polimerizarea se realizează in vivo, mai ales la nivelul capilarelor, ea determină obturarea acestora și blocarea circulației, uneori ireversibilă, la nivelul anumitor organe. La persoanele homozigote (HbS HbS) pentru anemia falciformă, moartea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme se utilizează medicamente prin care se urmărește diminuarea procesului de polimerizare a moleculelor de HbS. Heterozigoții HbA HbS sunt aparent normali, în condițiile unei concentrații obișnuite de oxigen, dar fac o ușoară anemie falciformă, la altitudini cu concentrații scăzute de oxigen din care cauză screening-ul acestei condiții este obligatoriu la încorporarea recruților în armata SUA, în special a celor de culoare, deoarece în aviație sau în parașutism se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se utilizează medicamente prin care se urmărește diminuarea procesului de polimerizare a moleculelor de HbS. Heterozigoții HbA HbS sunt aparent normali, în condițiile unei concentrații obișnuite de oxigen, dar fac o ușoară anemie falciformă, la altitudini cu concentrații scăzute de oxigen din care cauză screening-ul acestei condiții este obligatoriu la încorporarea recruților în armata SUA, în special a celor de culoare, deoarece în aviație sau în parașutism se pot atinge înălțimi de peste 5000 m, cu aer rarefiat și concentrație scăzută de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
din care cauză screening-ul acestei condiții este obligatoriu la încorporarea recruților în armata SUA, în special a celor de culoare, deoarece în aviație sau în parașutism se pot atinge înălțimi de peste 5000 m, cu aer rarefiat și concentrație scăzută de oxigen. Heterozigoții (purtătorii) infectați cu agentul malariei fac o formă ușoară a acestei boli, pe când indivizii homozigoți normali (HbA HbA) fac o formă gravă de malarie. Mutația genetică care a condus la apariția hemoglobinei anormale HbS se pare că s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
lor a două tipuri de hemoglobină desemnată HbA (normală) și HbS (care induce forma de seceră a eritrocitului) în proporții inegale, cu mult în favoarea HbA, respectiv 60% HbA și 40% HbS. În condiții experimentale, de reducere accentuată a tensiunii de oxigen, hematiile heterozigoților iau formă caracteristică de seceră și pe aceasta se bazează screening-ul heterozigoților în populația umană. Modelul ereditar al anemiei falciforme nu este atât de simplu, pe cât pare în aparență. Deoarece cele două alele HbA și HbS sunt în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Mutațiile genelor globinice reprezentate prin substituții de baze azotate, deleții sau alte rearanjări ale secvenței de nucleotide determină fie o producție scăzută de hemoglobină, fie absența uneia dintre catene. Consecința este fie modificarea capacității de fixare și de transport al oxigenului, fie instabilitatea hemoglobinei care precipită în eritrocite, fragilizându-le. Prin consecințele lor, cele mai importante se dovedesc a fi substituțiile care au loc la punctele de contact dintre monomeri (catenele globinice) sau dintre aceștia și molecula de hem, condiționând apariția unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
numai structura dar și funcția hemoglobinei, pot determina diferite stări patologice, cunoscute sub denumirea de hemoglobinopatii. Acestea pot fi încadrate în următoarele categorii:anemii hemolitice, datorate instabilității hemoglobinelor;methemoglobinemie, datorată oxidării mai rapide a hemoglobinei;eritrocitoză, datorată afinității anormale pentru oxigen;modificări celulare falciforme (fenomenul sickling), datorită distorsionării membranei eritrocitare, ca urmare a sintezei HbS. Cu excepția dereglărilor falciforme, în toate aceste cazuri, heterozigoții pentru diferite hemoglobine anormale vor fi afectați de diferite maladii ale sângelui, ceea ce înseamnă că mutația se manifestă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cianoză severă până la 6 luni, moment în care catenele γ sunt înlocuite cu catene β. Caracteristica clinică a pacienților cu HbM este prezența la aceștia a unei ușoare hemolize. De asemenea, există peste 20 de hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen, care determină eritrocitoză. Afinitatea crescută pentru oxigen reduce proporția de oxigen eliberat în țesuturi, cauzând hipoxie tisulară. Hipoxia declanșează eliberarea hormonului eritropoietină, stimulator al producerii de eritrocite, caracteristica condiției patologice numită eritrocitoză, adesea confundată cu policitemia vera. Modelul dominant de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care catenele γ sunt înlocuite cu catene β. Caracteristica clinică a pacienților cu HbM este prezența la aceștia a unei ușoare hemolize. De asemenea, există peste 20 de hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen, care determină eritrocitoză. Afinitatea crescută pentru oxigen reduce proporția de oxigen eliberat în țesuturi, cauzând hipoxie tisulară. Hipoxia declanșează eliberarea hormonului eritropoietină, stimulator al producerii de eritrocite, caracteristica condiției patologice numită eritrocitoză, adesea confundată cu policitemia vera. Modelul dominant de ereditate și absența splenomegaliei, a leucocitozei și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
înlocuite cu catene β. Caracteristica clinică a pacienților cu HbM este prezența la aceștia a unei ușoare hemolize. De asemenea, există peste 20 de hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen, care determină eritrocitoză. Afinitatea crescută pentru oxigen reduce proporția de oxigen eliberat în țesuturi, cauzând hipoxie tisulară. Hipoxia declanșează eliberarea hormonului eritropoietină, stimulator al producerii de eritrocite, caracteristica condiției patologice numită eritrocitoză, adesea confundată cu policitemia vera. Modelul dominant de ereditate și absența splenomegaliei, a leucocitozei și a trombocitozei, diferențiază eritrocitoza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
adesea confundată cu policitemia vera. Modelul dominant de ereditate și absența splenomegaliei, a leucocitozei și a trombocitozei, diferențiază eritrocitoza cauzată de o hemoglobină anormală de policitemia vera. S-au descris peste 20 de tipuri de hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen, determinate în 11 cazuri de substituții de aminoacizi ce afectează contactul α1β1 al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în 11 cazuri de substituții de aminoacizi ce afectează contactul α1β1 al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității pentru oxigen. Majoritatea tipurilor de hemoglobine cu afinitate crescută în oxigen prezintă substituții în regiunea COOH terminală a catenei β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate în menținerea stabilității conformației deoxi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
contactul α1β1 al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității pentru oxigen. Majoritatea tipurilor de hemoglobine cu afinitate crescută în oxigen prezintă substituții în regiunea COOH terminală a catenei β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate în menținerea stabilității conformației deoxi. Au fost detectate doar trei hemoglobine cu afinitate redusă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
substituții în regiunea COOH terminală a catenei β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate în menținerea stabilității conformației deoxi. Au fost detectate doar trei hemoglobine cu afinitate redusă pentru oxigen. Ele eliberează o cantitate crescută de oxigen la nivelul țesuturilor, ceea ce atrage după sine o reducere a producției de eritropoietină și, în consecință, diminuarea ratei de formare a eritrocitelor. În asemenea condiții se instalează o ușoară anemie cronică, fapt care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate în menținerea stabilității conformației deoxi. Au fost detectate doar trei hemoglobine cu afinitate redusă pentru oxigen. Ele eliberează o cantitate crescută de oxigen la nivelul țesuturilor, ceea ce atrage după sine o reducere a producției de eritropoietină și, în consecință, diminuarea ratei de formare a eritrocitelor. În asemenea condiții se instalează o ușoară anemie cronică, fapt care a și fost dovedit în cazul a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la deleția a 5 aminoacizi în catenele globinice, conduc la apariția unor hemoglobine anormale (tabelul 16.3). Deleții intracatenare multiple conduc la sinteza unor hemoglobine incompatibile cu viața. Cele mai multe deleții condiționează sinteza unor molecule hemoglobinice instabile, cu afinitate crescută pentru oxigen și în consecință ineficiente pentru oxigenarea țesuturilor. Toate delețiile intragenice cunoscute afectează doar gena Hbβ. Nu se cunoaște cauza pentru care delețiile nu se produc și în interiorul genei Hbα. Este posibil ca o asemenea restricție să aibă semnificație adaptativ-evolutivă: delețiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aminoacid hidrofob, așa cum se întâmplă în cazul anemiei falciforme în care acidul glutamic din poziția a 6-a este substituit cu valina (β6 glu → val) sunt alterate proprietățile fizico-chimice ale hemoglobinei cu modificarea elasticității moleculei acesteia, a afinității sale pentru oxigen, precum și inducerea instabilității sale structurale. La specia umană, în genele globinelor au fost identificate peste 300 de mutații punctiforme, dintre care zece sunt prezentate în figura 16.15. Se poate constata că unele dintre acestea au efecte severe, atunci când sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
purtătorilor) în analizele de rutină realizate în SUA la persoanele care se prezinită spre a fi înrolate în armată este mult mai simplu: picătura de sânge periferic se introduce între lamă și lamelă și se supune unei atmosfere sărăcite în oxigen, situație în care o parte dintre eritrocite iau formă de seceră, pe când altele (cele cu hemoglobină normală) păstrează formă de disc plat. La persoanele purtătoare ale genei mutante β6 S, 60% din hemoglobină este normală și 40% este de tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]