231 matches
-
prognosticul bolii pacientului, inclusiv evoluția spre IRCT. Semnele clinice ale ADPKD debutează de obicei în a treia sau a patra decadă de viață (determinând denumirea inițială de boală polichistică a adultului), dar este important de reținut că pot fi detectați chiști în copilărie, și chiar în viața fetală. Acest fapt va trebui să determine acțiuni concrete de depistare la copil, urmate de o supraveghere atentă periodică. Pentru ca lucrurile să fie și mai complexe, studii recente descriu un fenomen de anticipație: debutul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
1 este implicată și în diferențierea acestor organe. Mutația unei alele PAX 2 la șoareci transgenici perturbă nefrogeneza (rinichi displazici) și produce megaureter; mutația ambelor alele blochează complet nefrogeneza. Superexprimarea genei PAX 2 la șoarecii transgenici stimulează proliferarea și produce chiști (7, 10). Factorii de creștere și receptorii lor Factorii de creștere care stimulează diferențierea și morfogeneza în cursul nefrogenezei sunt: HGF/SF, GDNF, FGF2, IGF I și II, TGF-µ, PDGF 6. Ei acționează prin intermediul unor receptori; mulți dintre ei conțin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferențierii celulelor epiteliale este marcată de represia genei PAX-2 fie de către WT-1, fie de alți factori. în anumite situații se produce o exprimare anormală, crescută, a genei PAX-2 după terminarea nefrogenezei și aceasta duce la hiperproliferarea epitelială și formarea de chiști. Mecanismele moleculare care asigură nefrogeneza normală, precum și controlul genetic al acestui proces nu sunt complet edificate. Progresele se produc însă rapid și ne permit să înțelegem mai bine etiopatogenia malformațiilor renale, precum și a unor boli renale dobândite, inclusiv cancerul. În
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
evoluează frecvent spre insuficiență renală cronică (IRC) terminală, necesitând terapie de supleere a funcției renale (27); ADPKD se întâlnește la 6-10% din pacienții cu IRC terminală (7, 33). Diagnosticul pozitiv este de obicei ușor la adult: rinichi mari (bilateral) cu chiști multipli, anamneza familială pozitivă și sugestivă pentru o transmitere autosomal dominantă, prezența chiștilor în ficat. Există însă o mare varietate de boli chistice renale (9, 17) genetice sau negenetice care impune un diagnostic diferențial atent, mai ales în două situații
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dilatat (Grantham et al., 1993). Acest proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o tulburare morfogenetică menită să ducă la formarea de chiști, deși celulele lor au gena mutantă. O explicație posibilă a fost propusă de Qian et al. (1996) și confirmată de Brasier și Henske (1997). Ea se bazează pe modelul dublei lovituri din biologia tumorală (fig. 3.3): bolnavul se naște
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
renale normale, rezultă că formarea chiștilor se produce printr-un defect genetic care determină direct dediferențiere și oprirea maturării; acest proces va duce la formarea chiștilor prin mai multe mecanisme ce includ dereglarea proliferării celulare și secreția de fluide în chiști (7). Identificarea genelor PKD1 și PKD2 (9, 14), care produc marea majoritate a cazurilor de ADPKD, au generat noi speranțe pentru descifrarea mecanismelor patogenice în ADPKD. Stabilirea structurii (secvenței) nucleotidice a genelor PKD a permis proiectarea și modelarea moleculară a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
apă datorită diferenței de osmolaritate față de intrerstițiu. Dar nu toți chiștii comunică cu segmentele tubulare aferente sau eferente. S-a stabilit că numai 27% dintre chiști păstrează comunicarea cu tubii nefronali din care provin; deci pentru restul de 73% dintre chiști nu poate fi valabilă ipoteza de umplere prin sechestrarea de lichid din filtratul glomerular (7). Pentru aceștia, mecanismul-cheie de expansiune este secreția transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente ale nefronilor și celulele epiteliale care delimitează chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care au concentrații mari de sodiu (chiști nongradient) provin din tubii proximali, în timp ce chiștii cu concentrație mai scăzută de sodiu (chiști gradient
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care au concentrații mari de sodiu (chiști nongradient) provin din tubii proximali, în timp ce chiștii cu concentrație mai scăzută de sodiu (chiști gradient) derivă din nefronii distali. Examinarea histologică atentă nu a confirmat însă această relație de proveniență. Există totuși diferențe între chiști în ceea ce privește permeabilitatea peretelui și conținutul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
permeabilitatea peretelui și conținutul lor: chiștii gradient (cu conținut mai mic de sodiu) sunt chiști activi, deoarece dezvoltă diferențe de potențial electric transmembranar și au capacitatea de a transporta activ sodiul, în sensul eliminării lui din chist; chiștii nongradient sunt chiști inactivi, deoarece nu dezvoltă potențiale transmembranare și sunt permeabili la sodiu și clor (în peretele lor nu au loc procese de transport activ) (12). Diferențele de permeabilitate dintre chiști (la care s-ar putea adăuga cantități variabile de substanțe secretagoge
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
activ sodiul, în sensul eliminării lui din chist; chiștii nongradient sunt chiști inactivi, deoarece nu dezvoltă potențiale transmembranare și sunt permeabili la sodiu și clor (în peretele lor nu au loc procese de transport activ) (12). Diferențele de permeabilitate dintre chiști (la care s-ar putea adăuga cantități variabile de substanțe secretagoge în lichidul din chiști) determină secreția unor cantități diferite de fluide spre interiorul chistului și explică de ce chiștii au viteze diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dezvoltă potențiale transmembranare și sunt permeabili la sodiu și clor (în peretele lor nu au loc procese de transport activ) (12). Diferențele de permeabilitate dintre chiști (la care s-ar putea adăuga cantități variabile de substanțe secretagoge în lichidul din chiști) determină secreția unor cantități diferite de fluide spre interiorul chistului și explică de ce chiștii au viteze diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fenomen (1). tubulară a sodiului (16); repoziționarea precoce a acestei enzime va determina pomparea activă de sodiu și apă în lumenul chistului. Acest transport activ se realizează cu consum de energie (ATP). Se presupune că în sângele circulant sau în chiști există la bolnavii cu ADPKD substanțe secretagoge care stimulează producerea de c-AMP și deci activitatea pompelor; cert este însă că producția locală de c-AMP poate fi modificată experimental: ouabaina inhibă transportul de electroliți și apă spre interiorul chistului
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mai amplu în poziționarea proteinelor. Aquaporină de exemplu cea de la nivelul tubilor colectori AQP-CD, care caracterizează canalele de apă cu permeabilitate mai mică. Studiile privind canalele de apă la nivelul rinichiului cu ADPKD au relevat că epiteliul a 88% dintre chiști conține AQP-CHIP, în timp ce numai 8% dintre aceștia conțin AQP-CD. Acest fapt demonstrează că marea majoritate a chiștilor în ADPKD au un epiteliu care, din punctul de vedere al permeabilității pentru apă, este apropiat de cel al tubului proximal, deci cu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
protejați de anumite gene modificatoare care blochează acțiunea agenților care induc apoptoza. Se speră că descoperirea unor mijloace eficace de a modula apoptoza ar putea fi o terapie importantă în ADPKD. D) PATOGENIA MANIFESTĂRILOR EXTRARENALE ADPKD se asociază frecvent cu chiști în ficat sau pancreas, anomalii ale valvulelor cardiace, anevrisme intracerebrale sau aortice, diverticulită a colonului etc. (12). Genele care sunt implicate în producerea chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
leziuni din sfera nefrologiei. Ele pot constitui o problemă de diagnostic pentru clinician, radiolog și anatomo-patolog, pot fi confundate cu tumori maligne și pot avea evoluție spre insuficiență renală cronică. Elementul comun, din punct de vedere morfologic, este prezența de chiști. Chistul este o structură cavitară, cu conținut variat (seros, fibrinos, hematic etc.), delimitată de un țesut epitelial cu o citologie și histoarhitectonie diferită (simplu stratificat, pavimentos, cubic, cilindric). De cele mai multe ori, un chist este format dintr-o singură varietate de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care nu este patognomonic pentru ADPKD, astfel încât formularea diagnosticului impune o corelare cu contextul general (clinic, imagistic, genetic) și utilizarea unor tehnici de investigare specifice, moderne, în special de imunohistochimie (IHC). Totuși, deși toate formele au în comun prezența de chiști în rinichi, criteriile histopatologice operaționale (3, 14, 15, 21), interpretate de un cadru specializat, cu experiență proprie în domeniu, pot orienta spre o anume entitate, existând elemente de diagnostic diferențial. A) EXAMENUL MACROSCOPIC AL RINICHILOR îN ADPKD La examenul macroscopic
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferențial. A) EXAMENUL MACROSCOPIC AL RINICHILOR îN ADPKD La examenul macroscopic, rinichii apar măriți de volum bilateral, simetric, cântărind 3-4 kg (sau chiar mai mult), iar ca dimensiuni depășind 30 cm lungime. Suprafața externă este deformată de prezența a numeroși chiști cu diametrul mai mare de 3-5 cm; aspectul general este de structură renală formată în exclusivitate din mase/grupe de chiști, fără intervenția zonelor de parenchim alternante. Pe suprafața de secțiune se observă parenchimul renal (în corticală și medulară), înlocuit
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sau chiar mai mult), iar ca dimensiuni depășind 30 cm lungime. Suprafața externă este deformată de prezența a numeroși chiști cu diametrul mai mare de 3-5 cm; aspectul general este de structură renală formată în exclusivitate din mase/grupe de chiști, fără intervenția zonelor de parenchim alternante. Pe suprafața de secțiune se observă parenchimul renal (în corticală și medulară), înlocuit aproape în totalitate de chiști sferici, de dimensiuni variate (foarte mari, medii, foarte mici de ordinul mm) (planșa 1). Chiștii conțin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de 3-5 cm; aspectul general este de structură renală formată în exclusivitate din mase/grupe de chiști, fără intervenția zonelor de parenchim alternante. Pe suprafața de secțiune se observă parenchimul renal (în corticală și medulară), înlocuit aproape în totalitate de chiști sferici, de dimensiuni variate (foarte mari, medii, foarte mici de ordinul mm) (planșa 1). Chiștii conțin un lichid care poate fi clar, galben-pai, tulbure-purulent, uneori hemoragic, sau chiar brun (prin organizarea hemoragiei anterioare). în stadii inițiale, pot exista zone variabile
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
acest epiteliu este dificil de definit, având trăsături particulare, speciale, proprii. Pe secțiuni multiple, seriate, obținute din fragmentele prelevate din zone diferite ale rinichilor, se observă, în stadii precoce, zone cu corpusculi renali și tubi cu structură normală, localizate între chiști. în stadii avansate, aceste arii normale se reduc; aspectul microscopic este evaluat drept pierderea parenchimului renal, cu elemente de atrofie ischemică, chiștii fiind delimitați de un perete fibros. Colorații speciale relevă îngroșarea membranei bazale delimitante a chiștilor și expansiunea masivă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
suprafața de plastic a plăcilor Petri, au demonstrat formarea unor straturi singulare confluente, creșterea sub formă de colonii compacte de celule poligonale (care pot să apară ca structuri en-dome) și coexistența cu fibroblastele; nu s-a evidențiat însă edificarea de chiști. Dacă însă celulele renale sunt aplicate pe plăci cu agaroză, ele încep imediat procesul de agregare/asamblare și, ulterior, dezvoltarea unor sfere chistice, stabile geometric; apariția chiștilor se face în 18-24 ore, iar un chist conține în jur de 50
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferențial (3, 14, 15, 21) între formele de afectare chistică renală, și anume: chistul renal simplu; displazia chistică renală; boala polichistică renală ARPKD; boala renală medulară: Rinichiul spongios medular; Complexul bolii medulare chistice uremice nefronoftizie; boala chistică câștigată (asociată dializei); chiști renali în sindroame malformative ereditare (scleroza tuberoasă); boala glomerulo-chistică; chiști renali extraparenchimali (pielocaliceale, chiști limfangitici localizați în hil). 1. Chistul renal simplu Pot fi unici sau multipli, localizați în corticală (deformând uneori capsula), mai rar în medulară. Macroscopic, dimensiunile lor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cilindric sau uneori de tranziție; comunică cu tubii colectori din papila renală. 5. Complexul bolii medulare chistice uremice Localizarea este la nivelul medularei, mai ales la joncțiunea cortico-medulară. Macroscopic, rinichii sunt mici, sclerotici, cu suprafața externă granulară și contractată; prezintă chiști multipli, de diferite dimensiuni (diametru mai mare de 1 cm). Originea lor este în porțiunea distală a nefronului. Microscopic, chiștii au epiteliul atrofiat, cu membrana bazală îngroșată; consecutiv, parenchimul rămas devine și el atrofic. Pierderea structurilor tubulare depășește procentual alterările
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cvasiconstante la pacienții cu rinichi de dimensiuni mai mari de 15 cm. Durerile abdominale sunt mai frecvente la femei (6, 11). De obicei, există o relație directă între severitatea durerii și mărimea chiștilor; dar se pot întâlni ambele situații paradoxale: chiști mari nedureroși sau chiști mici dureroși (12). Durerile au caractere diverse: ușoare, medii, severe/colicative, intermitente sau continue; de obicei, durerile sunt surde și constante (6). Durerea acută, colicativă, sugerează o hemoragie intrachistică, obstrucție a tractusului urinar (prin cheag sau
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]