261 matches
-
van Hansemann a postulat că toate carcinoamele se caracterizează prin mitoze asimetrice care conduc la o distribuție inegală a cromatinei, în celulele fiice. În anul 1914, Theodore Boveri a formulat TEORIA CROMOZOMALĂ A ORIGINII CANCERULUI, potrivit căreia distribuția neechilibrată a cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza creșterii dereglate a celulelor canceroase. Boveri a afirmat că tumorile maligne se caracterizează printr-o constituție cromozomală anormală. În plus, Boveri a afirmat că orice eveniment care determină anomalii cromozomale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în evoluția celulelor tumorale. În plus, chiar și după aceea, s-a vădit că studiul cromozomilor în celulele transformate malign, mai ales din tumorile solide, este mult mai dificil datorită alterării morfologiei generale a cromozomilor, a modificării stării fizice a cromatinei, a lipiciozității dobândite de cromozomi, pe fondul „zgomotului citogenetic” ce însoțește starea de transformare malignă a celulei. Dificultățile au fost generate și de faptul că în multe neoplasme, anomaliile cromozomale sunt eratice, adică nu au constanță în diferite tumori de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cultură sau șoarecilor de experiență este crescută, asigurând rezistența acestora la concentrații din ce în ce mai mari ale medicamentului. Amplificarea genei dhfr se realizează prin replicare saltatorie a ADN inițiată succesiv de mai multe ori, la nivelul aceleiași regiuni a replicării, în sectorul cromatinei în care se află această genă. Regiunea cu material genetic amplificat devine progresiv mai mare și brațul cromozomal se alungește. Acest mecanism de amplificare genică ar putea explica principiul lamarckist al eredității caracterelor dobândite. Se produc multe replici sectoriale care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
această cale se va putea constata eșecul sau succesul eforturilor terapeutice. Fenomenul PCC sau al „Profazării” (Johnson și Rao, 1970) poate fi indus prin fuziunea unor celule țintă, aflate în interfază, cu celule „inductoare”, aflate în mitoză, fuziune care schimbă cromatina „omogenă” a nucleului interfazic în care cromozomii nu pot fi decelați ca entități individualizate, vizibile la microscop. Metoda permite nu numai o estimare a cineticii interfazice, dar și analiza citogenetică specifică în celulele care au o proliferare slabă, permițând identificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leucemii, au evidențiat numeroase aneuploidii și restructurări cromozomale precum prezența unui cromozom marker derivat din cromozomul 17 și manifestarea citologică a amplificării genice sub forma DM. Cercetările lui Brüderlein și Gebhart (1985) au dovedit că DM-urile sunt menținute în cromatina nucleilor interfazici, fapt evidențiat prin tehnica condensării cromozomale precoce (PCC). Echivalenți citogenetici ai amplificării genice în neoplaziile umane sunt prezentați în tabelul 23.3. În leucemiile limfocitare cronice cu celule B (cu celule păroase, mielom multiplu, leucemie cu plasmocite etc.
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
q34, din cromozomul 9, este transferată restului cromozomului 22, prin translocația „Philadelphia”. Transferul din regiunea originală, unde se află sub controlul propriului promotor și în ambianța anumitor gene dintr-o regiune cromozomală de silențiere genică, impusă de starea specifică a cromatinei, într-o regiune de înaltă activitate genică în care sunt transcrise genele pentru catene imunoglobinice, este cauza activării acestei protooncogene. Ulterior, prin metode de analiză moleculară s-a arătat că protooncogeneza c-abl este legată la secvențe specifice (bcr) din cromozomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
om la care s-au remarcat, pe lângă celule cu complemente cromozomale normale și celule cu diferite anomalii structural- sau numeric cromozomale care au generat markeri cromozomali caracteristici în cursul progresiei tumorale. În tumorile mamare se constată o incidență scăzută a cromatinei sexuale, ceea ce denotă modificări numerice și/sau structurale care afectează cromozomul X. Cromozomii markeri caracteristici în tumorile solide umane, generați prin translocații, deleții și inversii sunt prezentați în tabelul 24.1. La formarea cromozomilor-marker contribuie existența unor puncte de rupere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi identificată citogenetic prin tehnica bandării cromozomale, deoarece capătul brațului scurt al cromozomului 12 și brațul lung al cromozomului 21 au un model de bandare foarte asemănător. Gena mll acționează ca genă homeotică. Ea are domenii care modifică direct structura cromatinei, prin capacitatea secvenței sale de a suferi procesul de acetilare sau deacetilare a histonelor. Cel mai bine înțeles este efectul proteinelor fuzionate asupra structurii cromatinei în leucemii, fapt dedus din analiza t (15;17) ce apare în leucemia promielocitară acută
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
foarte asemănător. Gena mll acționează ca genă homeotică. Ea are domenii care modifică direct structura cromatinei, prin capacitatea secvenței sale de a suferi procesul de acetilare sau deacetilare a histonelor. Cel mai bine înțeles este efectul proteinelor fuzionate asupra structurii cromatinei în leucemii, fapt dedus din analiza t (15;17) ce apare în leucemia promielocitară acută (APL). În urma rearanjării, are loc translocația celei mai mari părți a genei rara pentru receptorul α al acidului retinoic (RARA) din cromozomul 17, la porțiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genice, transmisibilă în descendență, dar care nu implică schimbări (mutații) în informația genetică primară, adică în secvența de nucleotide din ADN. Modificările epigenetice includ: metilarea ADN, modificarea post-translațională a histonelor și substituția histonelor canonice cu variante ale acestora, remodelări ale cromatinei prin intermediul proteinelor non-histonice, intervenția ARN de intereferență (ARNi). Metilarea ADN este modificarea epigenetică cel mai bine studiată. Metilarea ADN este implicată într-o mare varietate de procese celulare. La mamifere a fost identificată, clonată și caracterizată gena care codifică sinteza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la apariția de modificări ale activității genice prin inactivarea genelor ce participă prin produșii lor în procesele de reparare a leziunilor din ADN, fără a modifica structura acestora (secvența de nucleotide). Studiile de epigenetică au adus clarificări asupra rolului remodelării cromatinei și reglajului genetic în tumorigeneză (Jones și Laird, 1999) și au oferit noi direcții de abordare a strategiilor terapeutice în maladia canceroasă. Există dovezi asupra rolului important deținut de activitățile de remodelare a cromatinei în cancerele umane (Wolffe, 2001). De
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au adus clarificări asupra rolului remodelării cromatinei și reglajului genetic în tumorigeneză (Jones și Laird, 1999) și au oferit noi direcții de abordare a strategiilor terapeutice în maladia canceroasă. Există dovezi asupra rolului important deținut de activitățile de remodelare a cromatinei în cancerele umane (Wolffe, 2001). De exemplu, două tipuri de leucemii: leucemia mieloidă acută (AML -Acute Myeloid Leukemia) și leucemia promielocitică acută (PML - Acute Promyelocytic Leukemia) sunt cauzate de translocații cromozomale ce alterează funcția histondeacetilazelor (HDAC). În cazul PML, produsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu o proteină denumită ETO ce intereacționează cu HDAC. Astfel, recrutarea aberantă a HDAC determină blocarea diferențierii celulare prin silențiere genică, având drept consecință apariția leucemiei (Amann și colab, 2001). Acestea sunt doar două exemple ale implicării directe a modificărilor cromatinei în inducerea fenotipului oncogenic. De asemenea, este binecunoscut faptul că modificările cromatinei pot altera direct sau indirect profilul de metilare a ADN, un alt mecanism epigenetic care poate iniția silențierea unor gene importante implicate în metabolismul celular, sau chiar poate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a HDAC determină blocarea diferențierii celulare prin silențiere genică, având drept consecință apariția leucemiei (Amann și colab, 2001). Acestea sunt doar două exemple ale implicării directe a modificărilor cromatinei în inducerea fenotipului oncogenic. De asemenea, este binecunoscut faptul că modificările cromatinei pot altera direct sau indirect profilul de metilare a ADN, un alt mecanism epigenetic care poate iniția silențierea unor gene importante implicate în metabolismul celular, sau chiar poate bloca pe termen lung această stare inactivă a genelor. În ultimii 40
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fenotip canceros sunt multiple. De exemplu, la numeroși pacienți cu imunodeficiență, instabilitate centromerică, anomalii faciale asociate cu diferite tipuri de cancer s-a constatat că heterocromatina pericentromerică de la nivelul perechilor de cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei (Okamo și colab., 1999). De asemenea, s-a emis ipoteza că hipometilarea ar putea contribui la oncogeneză și prin activarea oncogenelor c-myc și h-ras(Feinberg și Vogelstein, 1983) sau prin activarea retrotranspozonilor latenți (Singer și colab, 1993; Alves și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adesea o metilare aberantă a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de silențiere a activității genice care, în sine, are valoare de mutație, fără însă a modifica structura genei. Dar, atunci când a fost menținut, el a fost supus unui intens proces de metilare, proces care se asociază cu modificările conformaționale ale cromatinei, mai ales la nivelul regiunilor cu replicare tardivă și cu represie transcripțională a secvențelor repetitive Alu și a transpozonilor (Bestor și Tycko, 1996). Dimpotrivă, mici porțiuni de ADN de ordinul câtorva kilobaze, numite „insule CpG” conțin multe repetiții ale acestui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fără a avea acces la ADN, pe când un nou complex represor se asociază strâns la duplexul ADN prin intervenția unei proteine de legare la o metilcitozină (MBP) Excesul de HDAC din complexul represor, alături de metilare blochează accesul acetilazelor astfel că cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția actuală a cercetătorilor se află elucidarea modului în care hipermetilarea promotorului determină silențierea genică și modul în care pierderea metilării modifică structura cromatinei. Există și un impact clinic, medical al acestor cercetări. Cel mai potrivit lucru este utilizarea evenimentelor de hipermetilare a insulelor CpG ca biomarkeri. Schimbările de la nivelul promotorului oferă un semnal pozitiv celulei canceroase și acestea pot fi detectate prin aplicarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la înțelegerea mecanismelor de inițiere și menținere a silențierii genice, precum și a modalităților de împachetare și decompactare selectivă a genomului mamalian, în așa fel încât să fie permisă transcrierea, respectiv, inactivarea genelor. O altă categorie de factori ce influențează conformația cromatinei și care sunt asociați cu oncogeneza o reprezintă proteinele non-histonice ce aparțin suprafamiliei HMG (High Mobility Group). Proteinele HMG sunt proteine nucleare ubicvitare ce reglează și facilitează diferite activități în care este implicat ADN, cum ar fi replicare, transcriere, recombinare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ce aparțin suprafamiliei HMG (High Mobility Group). Proteinele HMG sunt proteine nucleare ubicvitare ce reglează și facilitează diferite activități în care este implicat ADN, cum ar fi replicare, transcriere, recombinare și reparare. Aceste proteine se leagă la ADN și la cromatină și acționează ca elemente arhitecturale, inducând modificări pe distanțe scurte sau lungi în structura situsurilor la care ele se leagă. Proteinele HMG influențează activitatea diferitelor molecule reglatoare cum ar fi: receptori hormonali, proteina p53, proteinele RAG implicate în recombinarea V
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
in vitro au demonstrat că produșii acestor gene sunt capabili de a induce transformarea malignă a fibroblastelor. Supraexprimarea și amplificarea genelor Sox sunt asociate cu o mare varietate de tipuri tumorale in vivo (Dong și colab., 2004) . Prin modificarea arhitecturii cromatinei, proteinele HMG pot contribui la reglarea diferitelor procese care, în ultimă instanță, afectează fenotipul celular. Studiul asupra structurii și funcției acestor proteine ar putea aduce noi informații asupra mecanismelor moleculare implicate în etiologia diferitelor maladii. Obiectivele a numeroase studii se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
implicate în reglarea expresiei genice. Aceste mecanisme se bazează pe interacția pe bază de complementaritate dintre ARN-uri de dimensiuni mici (siRNA - small interference RNA, cu lungimi cuprinse între 20-30 nucleotide) cu ARNm sau transcripte nascente prezente chiar în structura cromatinei. Recunoașterea și legarea pe bază de complementaritate a acestor două tipuri de molecule au drept consecință suprimarea expresiei postranscriptionale a genei, deci a translației. Interacția dintre siARN și transcriptele nascente poate fi însă asociată și cu heterocromatinizarea și silențierea transcripțională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și legarea pe bază de complementaritate a acestor două tipuri de molecule au drept consecință suprimarea expresiei postranscriptionale a genei, deci a translației. Interacția dintre siARN și transcriptele nascente poate fi însă asociată și cu heterocromatinizarea și silențierea transcripțională a cromatinei. Numeroase studii recente demonstrează implicarea erorilor de formare si funcționare a acestei categorii de ARN, denumită generică micro-ARN de interferență (ARNmi), în silențierea expresiei genice la nivel translațional, cu consecințe grave legate de apariția proceselor de malignizare (Călin and Croce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
molecule ARNmi menționate anterior, a fost asociată cu apariția leucemiei limfocitare cronice, limfom al cortexului cerebral și mielom (Călin și Croce, 2006). În diferite forme de cancere sunt implicate și dereglări în funcția unor proteine cu rol de modificatori ai cromatinei, funcționând ca remodelatori ai conformației cromatinice. Câteva enzime cu rol în modificarea histonelor, cum ar fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]