362 matches
-
regiune specifică în care s-a stabilit că se află gena Rb1 (după Jorje J. Yunis, University of Minesota Medical School, din Weinberg R.A. Finding the Anti-Oncogene. Scientific American, 34-41, 1988). Analiza modelului de bandare cromozomală a permis evidențierea bazei cromozomale de pierdere a heterozigozității-LOH și identificarea localizării genei de supresie tumorală din retinoblastom (fig. 21.3). În centru este redată diagrama cromozomului 13 normal. Deleția este redată la nivelul regiunii încadrate în a și b, în diferite cazuri cu retinoblastom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apariția retinoblastomului, iar figura 21.8 prezintă interferența mutație germinală - mutație somatică în geneza retinoblastomului. Pentru a se dovedi aplicarea deplină a modelului Knudson, în cazurile de retinoblastom au fost necesare cercetări minuțioase, desfășurate timp de zece ani, la nivel cromozomal și molecular. Deleții apărute în cromozomul 13, într-o regiune care cuprinde fără excepție și banda 13q14, au fost decelate la mulți dintre pacienții cu retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivel citologic, deleția trebuie să se extindă pe lungimi de sute de kilobaze ADN. Analiza linkage-ului genei de susceptibilitate la retinoblastom (Rb1) cu gena care codifică pentru esteraza D, cartată în aceeași regiune 13q14, a permis descifrarea semnificației acestei regiuni cromozomale. Cele două alele ale genei esterazei D se disting ușor, deoarece fiecare codifică pentru o altă izozimă (izoenzimă) a esterazei D, cele două izozime putând fi separate electroforetic. Astfel, heterozigoția la locusul esterazei D oferă o genă marker lincată care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
electroforetic. Astfel, heterozigoția la locusul esterazei D oferă o genă marker lincată care poate fi urmărită în familiile cu retinoblastom ereditar (fig. 21.14). Studiile au dovedit linkage-ul strâns dintre esteraza D și dezvoltarea retinoblastomului, în familiile în care delețiile cromozomale nu sunt aparente. Copiii dintr-o familie cu retinoblastom ereditar, afectați de retinoblastom, moștenesc totdeauna gena pentru o anumită izozimă a esterazei D, pe când copii din aceeași familie neafectați de retinoblastom, moștenesc gena pentru cealaltă izozimă a esterazei D. Aceasta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
moștenesc gena pentru cealaltă izozimă a esterazei D. Aceasta este dovada peremptorie că susceptibilitatea la retinoblastom a fost moștenită printr-o genă din cromozomul 13, chiar și în cazurile în care apare retinoblastom, dar care nu este asociat cu deleții cromozomale detectabile. Rezultă că evenimentul critic în dezvoltarea acestei neoplazii este pierderea unei gene funcționale. Cele două mutații necesare pentru dezvoltarea retinoblastomului, conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă de prima, fie prin pierderea (deleția) regiunii cromozomale care conține locusul normal, sau prin pierderea cromozomului întreg. Cea de a doua clasă de evenimente care se pot desfășura fie prin recombinare mitotică, fie prin pierdere cromozomală, însoțită sau nu de duplicația cromozomului rămas, va conduce la pierderea heterozigoției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
printr-o mutație somatică, independentă de prima, fie prin pierderea (deleția) regiunii cromozomale care conține locusul normal, sau prin pierderea cromozomului întreg. Cea de a doua clasă de evenimente care se pot desfășura fie prin recombinare mitotică, fie prin pierdere cromozomală, însoțită sau nu de duplicația cromozomului rămas, va conduce la pierderea heterozigoției (LOH), consecința fiind dezvoltarea tumorală cu celule homozigote pentru gena retinoblastomului și pentru alte gene strâns lincate cu aceasta, din cromozomul 13. Homozigozitarea a fost evidențiată experimental, utilizându
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Astfel, genotipul descendentului afectat este ESD-1 / ESD-2. Celulele somatice normale sunt heterozigote la locusul ESD și exprimă ambele izozime esterazice D-1 și D-2. În acest exemplu, a doua mutație care a condus la apariția retinoblastomului apare prin pierdere cromozomală și duplicația cromozomului 13 rămas (disomie uniparentală). Celulele tumorale sunt astfel homozigote pentru ESD-2 și gena mutantă a retinoblastomului Rb- și exprimă doar esteraza D-2 (din Cooper, 1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Același locus în cromozomul omolog este pierdut sau suferă mutație și acesta este în fapt, cel de al doilea eveniment mutațional (double hits) în oncogeneză. Acest al doilea eveniment mutațional poate fi reprezentat de o mutație punctiformă în 13q14, deleție cromozomală, nondisjuncție cu pierdere cromozomală (asociată cu LOH) sau crossing-over mitotic inegal generator de mutație somatică, respectiv de deleție și duplicație. Descoperirea genelor supresoare de tumori a condus la constatarea că pierderea sau inactivarea acestora reprezintă o condiție necesară pentru creșterea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
omolog este pierdut sau suferă mutație și acesta este în fapt, cel de al doilea eveniment mutațional (double hits) în oncogeneză. Acest al doilea eveniment mutațional poate fi reprezentat de o mutație punctiformă în 13q14, deleție cromozomală, nondisjuncție cu pierdere cromozomală (asociată cu LOH) sau crossing-over mitotic inegal generator de mutație somatică, respectiv de deleție și duplicație. Descoperirea genelor supresoare de tumori a condus la constatarea că pierderea sau inactivarea acestora reprezintă o condiție necesară pentru creșterea tumorală. Genele supresoare de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fibroblaste normale, obținându-se supresia tumorigenezei. Introducerea unui singur cromozom 11 induce numai o supresie tumorală parțială, o încetinire a creșterii tumorilor. Introducerea ambilor cromozomi 11 normali determină supresia completă a tumorigenezei. Pierderea informației genetice evidențiată prin decelarea unor deleții cromozomale specifice și pierderea alelelor RFLP specifice, se asociază cu un număr semnificativ de neoplazii umane, printre care retinoblastomul (13q14), nefroblastomul Wilms (11p13), melanomul (2), neuromul acustic (22q), carcinomul renal familial (3p14), carcinomul pulmonar cu celule mici (3p13 → 24), carcinomul ductului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creșterea normală, concluzie bazată pe constatarea reversiei fenotipului malign la un fenotip nemalign, a celulelor sarcomatoase clonate, a căror malignizare a fost indusă cu carcinogeni chimici, iradiere X sau virusuri oncogene. Supresia malignizării în sarcoame a fost realizată în urma segregării cromozomale care a condus la o schimbare a dozei de gene, datorită modificării echilibrului cromozomilor specifici. Astfel, din celule maligne pot deriva celule nemaligne, prin segregare genetică. Inducția unei secvențe normale a diferențierii celulare de către o proteină mieloidă reglatoare poate converti
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
enormă a microsatelitului care, fără a avea efecte funcționale aparente, asigură unicitatea fiecărui individ uman, pattern-ul de repetabilitate al repetițiilor din ADN-ul fiecărui individ uman fiind unic, caracteristic doar sieși, inconfundabil cu al altora. Astfel, microsateliții devin markeri cromozomali, numiți și markeri polimorfici ce s-au dovedit atât de utili în genetica forensinică. Dar acești markeri polimorfici de secvență microsatelitică sunt uneori strâns lincați cu anumite gene care pot condiționa diferite stări patologice. Cosegregarea markerilor ADN polimorfici cu genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al doilea eveniment mutațional pentru a avea loc tranziția de la susceptibilitate-predispoziție la starea de fapt a condiției maligne. 22.1. SINDROAME DE INSTABILITATE GENOMICĂ Instabilitatea genomică poate fi observată la microscopul optic, fiind manifestată sub aspectul unor rupturi și rearanjamente cromozomale în celulele aflate în metafază. Ea reprezintă un semn caracteristic pentru un grup specific de eredopatologii. Defectele genetice ale acestei condiții patologice predispun la manifestarea diferitelor tipuri de cancer. Cele mai bine studiate asemenea sindroame sunt sindromul Bloom, anemia Fanconi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activată de producerea de rupturi dublu-catenare în duplexul ADN. Ea aparține unei rețele proteinice care reglează răspunsurile celulare la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte clinice încadrate în așa numitul sindrom de rupere cromozomală Nijmegen (McKusick 251260) precum și în alte condiții patologice (Gatti, 1998; Zhav și colab., 2000). Capitolul 23 REMANIERILE CROMOZOMALE - GENERATOARE DE „ZGOMOT CITOGENETIC” CU REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte clinice încadrate în așa numitul sindrom de rupere cromozomală Nijmegen (McKusick 251260) precum și în alte condiții patologice (Gatti, 1998; Zhav și colab., 2000). Capitolul 23 REMANIERILE CROMOZOMALE - GENERATOARE DE „ZGOMOT CITOGENETIC” CU REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
DE „ZGOMOT CITOGENETIC” CU REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de aberații cromozomale. Termenul de rearanjament cromozomal sau cel de remaniere cromozomală prezintă deopotrivă semnificația apariției mutației la nivelul structurilor cromozomale și aduce în plus nuanța dinamicii evenimentului de modificare a organizării materialului genetic, a intervenției unor forțe care impun această modificare. Termenul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de aberații cromozomale. Termenul de rearanjament cromozomal sau cel de remaniere cromozomală prezintă deopotrivă semnificația apariției mutației la nivelul structurilor cromozomale și aduce în plus nuanța dinamicii evenimentului de modificare a organizării materialului genetic, a intervenției unor forțe care impun această modificare. Termenul de „zgomot citogenetic” aduce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de aberații cromozomale. Termenul de rearanjament cromozomal sau cel de remaniere cromozomală prezintă deopotrivă semnificația apariției mutației la nivelul structurilor cromozomale și aduce în plus nuanța dinamicii evenimentului de modificare a organizării materialului genetic, a intervenției unor forțe care impun această modificare. Termenul de „zgomot citogenetic” aduce nuanțări suplimentare în înțelegerea acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de aberații cromozomale. Termenul de rearanjament cromozomal sau cel de remaniere cromozomală prezintă deopotrivă semnificația apariției mutației la nivelul structurilor cromozomale și aduce în plus nuanța dinamicii evenimentului de modificare a organizării materialului genetic, a intervenției unor forțe care impun această modificare. Termenul de „zgomot citogenetic” aduce nuanțări suplimentare în înțelegerea acestor evenimente, legate de consecințele lor asupra ansamblului funcțional al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legate de consecințele lor asupra ansamblului funcțional al celulei: toate procesele celulare se desfășoară pe un fond de „zgomot”, de bruiaj, ceea ce finalmente înseamnă de fapt instalarea condiției de instabilitate genomică cu implicații majore asupra teleonomiei mecanismelor metabolice: o aberație cromozomală poate afecta doar un sector anumit al rețelei proceselor metabolice, eventual lăsându-le pe celelalte să se desfășoare normal, pe când starea de instabilitate genomică, consecință a „zgomotului citogenetic”, alterează întregul ansamblu al acestor procese. Celula supusă „zgomotului citogenetic” devine teatrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Arnold, în anul 1879, iar în anul 1890, D. van Hansemann a postulat că toate carcinoamele se caracterizează prin mitoze asimetrice care conduc la o distribuție inegală a cromatinei, în celulele fiice. În anul 1914, Theodore Boveri a formulat TEORIA CROMOZOMALĂ A ORIGINII CANCERULUI, potrivit căreia distribuția neechilibrată a cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza creșterii dereglate a celulelor canceroase. Boveri a afirmat că tumorile maligne se caracterizează printr-o constituție cromozomală anormală. În plus, Boveri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Boveri a formulat TEORIA CROMOZOMALĂ A ORIGINII CANCERULUI, potrivit căreia distribuția neechilibrată a cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza creșterii dereglate a celulelor canceroase. Boveri a afirmat că tumorile maligne se caracterizează printr-o constituție cromozomală anormală. În plus, Boveri a afirmat că orice eveniment care determină anomalii cromozomale conduce totodată la malignizare, anticipând ideea originii monoclonale a neoplaziilor, precizând că „fiecare tumoră își trage originea dintr-o singură celulă, și este unică, în felul ei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza creșterii dereglate a celulelor canceroase. Boveri a afirmat că tumorile maligne se caracterizează printr-o constituție cromozomală anormală. În plus, Boveri a afirmat că orice eveniment care determină anomalii cromozomale conduce totodată la malignizare, anticipând ideea originii monoclonale a neoplaziilor, precizând că „fiecare tumoră își trage originea dintr-o singură celulă, și este unică, în felul ei”. El subliniază importanța genotipului celulei somatice în geneza malignizării, ceea ce a fost dovedit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
își trage originea dintr-o singură celulă, și este unică, în felul ei”. El subliniază importanța genotipului celulei somatice în geneza malignizării, ceea ce a fost dovedit, după mai bine de patru decenii. Până la elaborarea metodei de determinare exactă a complementului cromozomal uman (Tjio și Levan, 1956), nu s-a putut stabili tabloul real al modificărilor citogenetice în celulele maligne și nici nu s-a evaluat importanța selecției cariotipice în evoluția celulelor tumorale. În plus, chiar și după aceea, s-a vădit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]