172 matches
-
se crede (43). Pe datele noastre încă nepublicate privind T2DM am constatat că subtipul familial are o evoluție mai puțin severă față de subtipul sporadic. Explicația ar putea fi următoarea: formele familiale ar putea moșteni o combinație genetică, în care efectul diabetogen al unor gene ar putea fi parțial anulat prin moștenirea haplotipică și a unor gene protectoare, capabile să atenueze evoluția bolii. 6.3. Fenotipurile patogenetice ale T2DM Este limpede că T2DM are o bază genetică indispensabilă apariției bolii. Ca boală
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
în ficat. Creșterea glicemică, chiar discretă, induce o stimulare ?-celulară cu realizarea unui discret hiperinsulinism. Hiperinsulinismul asociat cu creșterea glicemică va devia glucoza disponibilă către singurul țesut insulinodependent sensibil la insulină, care este adipocitul. Aici s-ar încheia prima spirală diabetogenă, care operează în jumătate din populație (populația adultă supraponderală). Pe a doua spirală diabetogenă se înscriu acei pacienți supraponderali care prezintă insulinorezistență musculară și/ori hepatică și care moștenesc în plus un defect insulinosecretor. În multe cazuri, defectul insulinosecretor ar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
hiperinsulinism. Hiperinsulinismul asociat cu creșterea glicemică va devia glucoza disponibilă către singurul țesut insulinodependent sensibil la insulină, care este adipocitul. Aici s-ar încheia prima spirală diabetogenă, care operează în jumătate din populație (populația adultă supraponderală). Pe a doua spirală diabetogenă se înscriu acei pacienți supraponderali care prezintă insulinorezistență musculară și/ori hepatică și care moștenesc în plus un defect insulinosecretor. În multe cazuri, defectul insulinosecretor ar putea rămâne latent. Când unele țesuturi sunt insulinorezistente (țesutul muscular și hepatic), aceasta va
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
de masa tisulară suplimentară pentru a cărui întreținere pancreasul este obligat să secrete mai multă insulină. Pe fondul defectului insulinosecretor genetic determinat, metabolismele glucidic și lipidic se vor decompensa ireversibil. Ireversibilitatea ar putea fi datorată celei de-a treia spirale diabetogene, aceea a producerii de către țesutul adipos a citokinelor „metabolice” (TNF?, leptină, rezistină), capabile să accentueze insulinorezistența în mușchi și să inhibe insulinosecreția în celulele ? pancreatice (15, 16, 21, 24, 28, 49, 52, 55, 67, 74, 75, 81, 90, 91
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
oarecare grad de insulinorezistență ar putea să se înregistreze în toate țesuturile insulinodependente (mușchi, adipocite, hepatocite). În acest caz, decompensarea metabolismului glucidic ar fi mai precoce, mai rapidă și mai importantă. Absența excesului ponderal însă (și în consecință absența efectului diabetogen de „masă suplimentară”) ar explica apariția mai tardivă a diabetului normoponderal vs. cel supraponderal. Analiza comparativă a geneticii celor două tipuri de diabet, supraponderal și normoponderal, ar putea identifica mai ușor contribuția individuală a unora dintre genele candidate pentru T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
la femeile cu diabet gestațional (DG) Heterogenitatea DG reiese chiar din definiția sa: “orice tip de intoleranță la glucide cu debut sau primă recunoaștere în timpul sarcinii”. Sarcina normală este caracterizată prin insulinorezistență și hiperinsulinemie adaptativă, secundare secreției de hormoni placentari diabetogeni. Diabetul gestațional apare în momentul în care activitatea β-secretorie pancreatică este insuficientă pentru a acoperi creșterea necesarului de insulină datorat insulinorezistenței și consumului energetic crescut necesar dezvoltării normale a unității feto-placentare. Una din caracteristicile comune tuturor subclaselor de DG este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
au observat că din 3 femei ce prezentau mutații tip MODY, una a făcut diabet la mai puțin de 1 an postpartum. Diabetul gestațional reprezintă o formă particulară de diabet, care, prin evoluția lui, poate oferi informații importante asupra mecanismului diabetogen, în general. Într-un fel, el poate fi asemănat formelor MODY de diabet, care și ele au contribuit la cunoașterea unor tulburări diabetogene primare („de origine monogenică”), care pot fi întâlnite în formele obișnuite de T2DM, dar nu reproduc în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
gestațional reprezintă o formă particulară de diabet, care, prin evoluția lui, poate oferi informații importante asupra mecanismului diabetogen, în general. Într-un fel, el poate fi asemănat formelor MODY de diabet, care și ele au contribuit la cunoașterea unor tulburări diabetogene primare („de origine monogenică”), care pot fi întâlnite în formele obișnuite de T2DM, dar nu reproduc în întregime tabloul clasic al bolii. Revenim asupra conceptului diabetului ca boală a metabolismului energetic al organismului. Întrucât insulina reprezintă principalul agent de control
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
agent de control al acestui metabolism, orice tulburare în sinteza, secreția sau acțiunea sa periferică poate sta la baza tulburărilor metabolice ce caracterizează această boală. O tulburare exprimată biochimic poate apărea din însumarea mai multor mici defecte genetice cu efect diabetogen aditiv. Genele participante pot fi extrem de numeroase și probabil diferite de la populație la populație și, în cadrul aceleiași populații, de la o familie la alta sau de la un caz la altul. Această interpretare etiopatogenetică ar explica dificultățile mari în identificarea unei gene
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
aditiv. Genele participante pot fi extrem de numeroase și probabil diferite de la populație la populație și, în cadrul aceleiași populații, de la o familie la alta sau de la un caz la altul. Această interpretare etiopatogenetică ar explica dificultățile mari în identificarea unei gene diabetogene anume, care să poată fi confirmată în studii independente și pe populații diferite. Întrucât diabetul este un sindrom complex (poate cel mai complex sindrom ca expresie biochimică), nu este de mirare că numărul formelor clinice se multiplică pe măsură ce analiza unei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
număr mic din cazurile de insulinorezistență pot fi explicate prin mutații genice ce produc modificări la diferitele niveluri de acțiune ale insulinei (receptorul insulinic, GLUT 4, hexokinaza II etc.). Mult mai frecvenți, dar și mai puțin cunoscuți, sunt alți factori diabetogeni incluzând: etnia, activitatea fizică, aportul dietetic, obezitatea, obezitatea abdominală. Cu vârsta s-a observat și o scădere a numărului transportorilor GLUT 4 în mușchi (50), ce poate contribui la apariția insulinorezistenței. Alte mecanisme mult studiate au fost: defectele ce pot
Tratat de diabet Paulescu by Carmina Alexandru, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92225_a_92720]
-
vârstnicii sunt mai protejați de hipoglicemie dacă li se administrează preparate insulinice animale, decât dacă primesc preparate umane (73). Polipragmazia, specifică vârstnicilor, este un alt factor de risc pentru hipoglicemie (unele medicamente potențând acțiunea hipoglicemiantă a sulfonilureicelor). Reducerea oricărui tratament diabetogen (ex. corticoterapie), fără o reducere corespunzătoare a tratamentului hipoglicemiant crește, de asemenea, riscul de hipoglicemie. Inițierea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi urmată de apariția hipoglicemiilor, datorită efectului acestora de scădere a insulinorezistenței. Totodată, vârstnicii
Tratat de diabet Paulescu by Carmina Alexandru, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92225_a_92720]
-
sau abia ușor crescut de IGFBP 1, în timp ce în insuficiența renală IGFBP 1 e crescută . Trebuie menționat faptul că IGFBP 1 e o proteină de transport a IGF-I care depinde de insulină, or terapia glucocorticoidă din transplantul renal este diabetogenă, iar creșterea insulinei inhibă secreția de IGFBP 1 . Terapia alternantă cu glucocorticoizi (administrare la 2 zile) e mai puțin riscantă pentru dezvoltarea somatică a copilului transplantat, fără a avea un efect protectiv inferior față de grefă. Utilizarea acestei scheme terapeutice glucocorticoide
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
din hipofiză de cadavru, este inexistent dacă se utilizează hormon de creștere biosintetic. Efectele secundare ale terapiei cu rGH sunt, de cele mai multe ori, minore și apar doar în condiții de supradozare . Se cunoaște că GH determină insulinorezistență, având un efect diabetogen în acromegalie. Administrarea rGH în doze eficace pentru stimularea creșterii, chiar dacă va scădea temporar sensibilitatea la insulină, nu va influența metabolismul glucidic. Mai mult, terapia cu rGH este utilizată în sindromul Prader Willi pentru optimizarea compoziției corporale și scăderea insulinorezistenței
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
sau de tip părinte/copil afectat. În cazul familiilor simplex, ele pot include pe lângă părinți doar copilul afectat de boală (trio) sau mai mulți frați, dintre care unul are boala. Se va studia în final modul în care genele presupus diabetogene și/sau protectoare se transmit de la părinți la copiii cu diabet, respectiv la frații lor neafectați. Metoda studiului pe familii are mai multe avantaje. În primul rând, ea evită problemele legate de stratificarea populațională (admixture). Pe de altă parte, ea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Finlanda și publicat în același an (Turpeinen et al., 2003). Asocierea cea mai puternică este a polimorfismului CT60 G/A cu boala Graves și tiroidita Hashimoto (p = 0,0005), efectul fiind ceva mai slab pentru DZ tip 1 (alela CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G diabetogenă se asociază cu niveluri scăzute de sCTLA 4, ceea ce ar putea explica un deficit de blocare a receptorilor CD80/CD86 și, consecutiv, o tendință la exacerbarea răspunsurilor imune T celulare cu risc crescut pentru autoimunitate (Ueda et al., 2003). În
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
evidențiate cu certitudine mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) ar putea fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 este mai redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și la nivelul celorlalți loci asociați bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele HLA de clasa a II-a în generarea riscului de apariție a DZ tip 1 (Einarsdottir et al., 2003
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
determină inhibarea activării limfocitare și restaurarea raportului normal de celule CD4/CD8, cu scăderea evoluției animalelor spre diabet (Mathieu et al., 1994), mergând până la prevenirea completă a apariției diabetului (Zella et al., 2003). Mai recent s-a arătat că procesul diabetogen la șoarecii NOD adulți poate fi oprit prin administrarea de 1,25(OH)2D3 care induce o inhibare selectivă a clonelor de limfocite Th1 și crește numărul limfocitelor T CD4+CD25+ cu rol reglator la nivelul nodulilor limfatici pancreatici (Gregori
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
confirmate pe un lot de familii din Germania (Pani et al., 2000), în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România (Guja et al., 2000; Guja et al., 2002), alela FokI F pare a fi diabetogenă, iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat de către noi în 1998. Ulterior, influența unor alele ale genei VDR asupra riscului pentru DZ tip 1 a mai fost confirmată pe familii din Olanda (Koeleman et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al alelei 241R (pTDT = 0,03) (Nejentsev et al., 2003). De remarcat că încă o dată a fost confirmată o mare heterogenitate între populațiile incluse în studiu, pe familiile din România (309 familii simplex și multiplex) alela 241R fiind mai degrabă diabetogenă. 9.5. REGIUNEA IL2RA/CD25 PE CROMOZOMUL 10p15 Altă genă candidată pentru DZ tip 1 și pentru care foarte recent s-au furnizat unele dovezi de asociere cu boala este reprezentată de gena IL2RA care codifică subunitatea ? a complexului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
incidența maximă raportată în Europa, în Finlanda. Explicația diferenței mari de incidență poate consta în diferențe în ceea ce privește frecvența factorilor genetici de susceptibilitate în România față de țările cu incidență mai mare a bolii sau în intervenția diferită a factorilor de mediu diabetogeni. Prima explicație pare a fi cea mai veridică, deoarece condițiile de mediu și stilul de viață în România nu sunt în momentul de față mult diferite față de celelalte țări Europene. În plus, datele de incidență arată că incidența bolii la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
et al., 2000). Rămâne însă de demonstrat dacă HLA A24 reprezintă o alelă de susceptibilitate DZ tip 1 independentă sau dacă asocierea sa cu boala se datorește existenței unui linkage disequilibrium cu una din alelele HLA clasa a II-a diabetogene. Rezultatele analizei TDT nu au confirmat și pentru populația din România asocierea alelei HLA B15 cu DZ tip 1 (transmitere 51%, p=0,5), așa cum au sugerat unii autori pentru alte populații caucaziene (Cucca și Todd, 1996). În plus, frecvența
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
alelelor HLA DR3 și DR4 la predispoziția genetică pentru DZ tip 1 ar fi mai redusă. Concordant cu creșterea ponderii haplotipului DRX/DRX la diabetici, în populația românească apare o scădere a frecvenței heterozigoților DR3/DR4. Astfel, frecvența celui mai diabetogen genotip la diabeticii din lotul studiat a fost de 20,75%. Spre comparație, frecvența acestui haplotip este în general de peste 30% în țările cu incidență mare a DZ tip 1 [de exemplu ~ 35% în SUA (Redondo și Eisenbarth, 2002)]. Studiul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
context că în țările cu incidență mare a DZ tip 1 se observă tendința de deplasare a vârfului de incidență către grupa de vârstă 0-5 ani, fenomen care însă nu se regăsește și în România. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a DZ tip 1 la această grupă de vârstă. Mai trebuie să menționăm în final că analiza TDT a transmiterii alelelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]