172 matches
-
de adeziune, în special din clasa selectinelor, care au un rol important în recrutarea (activarea) celulelor efectoare (macrofage și neutrofile) (102, 140, 227). Asocierea T1DM cu genă ICAM1 (una dintre moleculele importante de adeziune) găsită de noi în investigarea genelor diabetogene din populația românească, ar putea fi mai importantă în explicarea predispoziției T1DM pentru complicațiile microvasculare decât pentru etiopatogenia bolii în sine, întrucât aceasta genă este slab asociată cu boala în sine (18, 58, 59, 88). Studiul EURODIAB la care am
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
chiar că T2DM ar putea fi cauzat de o tulburare înăscută a sistemului imun (173, 174). Valoarea crescută a unor proteine reactanțe de faza acută precum proteină C reactiva (63, 65, 68) sau gamaglobulinele ar fi markeri ai evoluției procesului diabetogen de la IGT către T2DM clinic manifest (174, 177, 184). Un studiu recent desfășurat pe 27.000 femei din SUA (177) a sugerat că T2DM și ateroscleroza pot exprima un proces inflamator cronic, exacerbat de creșterea necontrolată a proteinelor reactanțe de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
nediabetici, putând contribui la autoimunitatea anti-β-celulară (89). Recent s-a deschis un circuit imunoregulator ÎL-10/ ÎL-12 (Th2/Th1) cu rol în apariția bolilor autoimune, inclusiv în T1DM cu instalare lentă (25). ÎL-12 este cunsocută că mediatoare a diferențierii celulelor Th1 (diabetogene) și stimulatoare a producției de citokine cu activitate anti-β celulară. Această din urmă este secundară producției de INF? inhibând la rândul sau producția de ÎL-4 (protectoare), lucru demonstrat pe oamenii NOD (45). ÎL-2 este o citokină de creștere și supraviețuire
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
sau de tip părinte/copil afectat. În cazul familiilor simplex, ele pot include pe lângă părinți doar copilul afectat de boală (trio) sau mai mulți frați, dintre care unul are boala. Se va studia în final modul în care genele presupus diabetogene și/sau protectoare se transmit de la părinți la copiii cu diabet, respectiv la frații lor neafectați. Metoda studiului pe familii are mai multe avantaje. În primul rând, ea evită problemele legate de stratificarea populațională (admixture). Pe de altă parte, ea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
incidența maximă raportată în Europa, în Finlanda. Explicația diferenței mari de incidență poate consta în diferențe în ceea ce privește frecvența factorilor genetici de susceptibilitate în România față de țările cu incidență mai mare a bolii sau în intervenția diferită a factorilor de mediu diabetogeni. Prima explicație pare a fi cea mai veridică, deoarece condițiile de mediu și stilul de viață în România nu sunt în momentul de față mult diferite față de celelalte țări Europene. În plus, datele de incidență arată că incidența bolii la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
et al., 2000). Rămâne însă de demonstrat dacă HLA A24 reprezintă o alelă de susceptibilitate DZ tip 1 independentă sau dacă asocierea sa cu boala se datorește existenței unui linkage disequilibrium cu una din alelele HLA clasa a II-a diabetogene. Rezultatele analizei TDT nu au confirmat și pentru populația din România asocierea alelei HLA B15 cu DZ tip 1 (transmitere 51%, p=0,5), așa cum au sugerat unii autori pentru alte populații caucaziene (Cucca și Todd, 1996). În plus, frecvența
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
alelelor HLA DR3 și DR4 la predispoziția genetică pentru DZ tip 1 ar fi mai redusă. Concordant cu creșterea ponderii haplotipului DRX/DRX la diabetici, în populația românească apare o scădere a frecvenței heterozigoților DR3/DR4. Astfel, frecvența celui mai diabetogen genotip la diabeticii din lotul studiat a fost de 20,75%. Spre comparație, frecvența acestui haplotip este în general de peste 30% în țările cu incidență mare a DZ tip 1 [de exemplu ~ 35% în SUA (Redondo și Eisenbarth, 2002)]. Studiul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
context că în țările cu incidență mare a DZ tip 1 se observă tendința de deplasare a vârfului de incidență către grupa de vârstă 0-5 ani, fenomen care însă nu se regăsește și în România. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a DZ tip 1 la această grupă de vârstă. Mai trebuie să menționăm în final că analiza TDT a transmiterii alelelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
23% transmitere, p=3,1x10-7 pentru DR3, respectiv 76,29% transmitere, p=3,4x10-10 pentru DR4) a confirmat puternica asociere a acestor alele cu DZ tip 1 și pentru populația românească. Datele analizei TDT sugerează că în populația românească efectul diabetogen al DR4 ar fi mai puternic decât cel al DR3, ipoteză susținută și de diferența nesemnificativă dintre frecvența haplotipului DR3/DRY la diabetici (37,74%) și nediabetici (36,40%). Alele HLA DQ - familii 1995 După cum am menționat, pentru toți subiecții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
din cei 212 probanzi diabetici (90,57%) au fost purtători ai cel puțin unei alele predispozante DQB1*02 (DQ2) sau DQB1*0302 (DQ8), comparativ cu doar 74,26% dintre subiecții neafectați (Guja et al., 1999 b). Studiul distribuției celui mai diabetogen genotip (DQ2/DQ8) a oferit rezultate similare cu cele pentru genotipul DR3/DR4, lucru deloc surprinzător dacă avem în vedere fenomenul de linkage disequilibrium strâns între cele două tipuri de alele HLA DR și DQ. Astfel, frecvența genotipului heterozigot HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
diabetici (25,94%) comparativ cu lotul de nediabetici (6,25%). Ca și în cazul genotipului HLA DR3/DR4, procentul este însă mai mic față de alte populații caucaziene, unde acesta se apropie de 35% (Redondo și Eisenbarth 2002). Analiza distribuției genotipului diabetogen DQ2/DQ8 la pacienții diabetici în funcție de vârsta lor la debutul bolii (fig. 10.8) a arătat că acesta este mai frecvent la diabeticii cu debutul bolii între 5 și 20 de ani (29,03% pentru grupul 5-9 ani; 26,15
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
regiune ca incidență a DZ tip 1 din lume (Ionescu-Tîrgoviște et al., 2001). Interesant, pentru UK, o țară cu incidență medie a DZ tip 1 în Europa (aproximativ 15 cazuri/100 000 locuitori/an), frecvența celor două principale alele HLA diabetogene (estimată tot prin metoda AFBAC) este de 19,3%, valoare intermediară între cea din România și, respectiv, Sardinia. Alele HLA DQ - familii 1999 Analiza celui de al doilea lot de 219 familii (Guja et al., 2004a) a confirmat cea mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
mai mare parte a datelor inițiale, cu unele nuanțări însă. Redăm în tabelul 10.5 datele analizei TDT privind transmiterea alelelor HLA-DQ la probanzii diabetici. Pe cel de-al doilea lot independent de familii din România s-a reconfirmat efectul diabetogen extrem de puternic al alelelor HLA-DQB1 DQB1*02 și DQB1*0302. Cu o transmitere de 78% și, respectiv, 81% la probanzii diabetici, aceste alele sunt la fel de diabetogene ca și în țări cu incidență mult mai mare a bolii, precum Sardinia, UK
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
cel de-al doilea lot independent de familii din România s-a reconfirmat efectul diabetogen extrem de puternic al alelelor HLA-DQB1 DQB1*02 și DQB1*0302. Cu o transmitere de 78% și, respectiv, 81% la probanzii diabetici, aceste alele sunt la fel de diabetogene ca și în țări cu incidență mult mai mare a bolii, precum Sardinia, UK și SUA (transmitere de 79% pentru DQB1*02 și 84% pentru DQB1*0302 într-o analiză combinată - (Cucca et al., 2001)). Dintre cei 227 de probanzi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
SUA (transmitere de 79% pentru DQB1*02 și 84% pentru DQB1*0302 într-o analiză combinată - (Cucca et al., 2001)). Dintre cei 227 de probanzi diabetici, 198 (87,23%) au fost purtători ai cel puțin uneia dintre aceste două alele diabetogene, procent care se dovedește încă o dată mai mic decât cel de peste 95% întâlnit la alte populații caucaziene cu incidență mai mare a bolii (Redondo și Eisenbarth, 2002). Cel mai diabetogen genotip este DQB1*02/DQB1*0302 (alele care codifică moleculele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
fost purtători ai cel puțin uneia dintre aceste două alele diabetogene, procent care se dovedește încă o dată mai mic decât cel de peste 95% întâlnit la alte populații caucaziene cu incidență mai mare a bolii (Redondo și Eisenbarth, 2002). Cel mai diabetogen genotip este DQB1*02/DQB1*0302 (alele care codifică moleculele HLA DQ2/DQ8), frecvența acestuia fiind de 24,23% la diabetici comparativ cu doar 7,33% la nediabetici (p < 10-06) (Guja et al., 2004a). Pe cel de-al doilea lot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
în jurul anului 1988) cu cele pentru cel de-al doilea lot de 219 familii (colectate în 1999, media debutului bolii în jurul anului 1993) am putut observa că procentajul probanzilor diabetici care nu sunt purtători ai nici uneia dintre alelele HLA DQ diabetogene (DQB1*02 și DQB1*0302) a crescut de la 9,43% la 12,77%. Această observație este concordantă cu scădere procentului de transmitere al acestor alele la probanzii diabetici (de la 81% la 78% pentru DQB1*02 și de la 86% la 81
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
la probanzii diabetici (de la 81% la 78% pentru DQB1*02 și de la 86% la 81% pentru DQB1*0302). O posibilă explicație pentru aceste observații este că în ultimii ani factorii de mediu (dietetici, poluanți, infecții virale, etc.) au devenit mai diabetogeni, astfel încât subiecți cu un grad mai mic de predispoziție genetică pot dezvolta boala. Ipoteza este de altfel susținută de un raport asemănător din Finlanda (Hermann et al., 2003). În ansamblu, analiza alelelor HLA de clasa a II-a tip DR
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
analiza alelelor HLA de clasa a II-a tip DR și DQ a confirmat și pentru populația din România puternica asociere între DZ tip 1 și alelele HLA DR3 și DR4, respectiv DQB1*02 (DQ2) și DQB1*0302 (DQ8). Efectul diabetogen al DQ2 și DQ8 pare a fi la fel de puternic ca și pentru alte țări europene cu incidență mult mai mare a DZ tip 1 (de exemplu, Sardinia). Similar rezultatelor observate la alte populații caucaziene, alelele DQB1*0603, *0301/0304 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
DQ9). O altă particularitate ar fi procentul crescut (10%) de subiecți diabetici care nu prezintă nici una din alelele HLA DR de mare risc (DR3 și DR4). De asemenea, surprinde procentul mai mic de diabetici purtători ai genotipurilor heterozigote cele mai diabetogene HLA DR3/DR4, respectiv DQ2/DQ8, în special la grupele cu debut al DZ la vârsta de 0-4 ani și > 20 ani. În sfârșit, folosind metoda AFBAC, am estimat că frecvența în populația generală din România a celor mai diabetogene
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
diabetogene HLA DR3/DR4, respectiv DQ2/DQ8, în special la grupele cu debut al DZ la vârsta de 0-4 ani și > 20 ani. În sfârșit, folosind metoda AFBAC, am estimat că frecvența în populația generală din România a celor mai diabetogene alele HLA DQ (DQ2 și DQ8) este mult mai mică comparativ cu alte țări, existând un paralelism între frecvența acestora și incidența DZ tip 1. 10.2. IDDM2 - GENA INSULINEI, CROMOZOMUL 11p15 Pentru lotul studiat din populația românească am ales
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
s-au dovedit a fi markei fideli ai locusului INS-VNTR, considerat a fi adevăratul locus de susceptibilitate IDDM2. Astfel, alelele -23 HphI A și +1127 PstI C se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa I INS-VNTR (diabetogene), iar alelele -23 HphI T și +1127 PstI T se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa III INS-VNTR (protectoare) (Bennett et al., 1995; Bennett et al., 1996; Bennett et al., 1997). Rezultatele analizei TDT pentru cele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
indicând rolul protector al acestora. Prin extrapolarea rezultatului, putem susține că și în populația românească alelele de Clasa a III-a INS-VNTR au un efect puternic protector față de apariția DZ tip 1 (fig. 10.10). Este interesant că transmiterea alelelor diabetogene -23 HphI A și +1127 PstI C la probanzii diabetici este mai puternică de la mamă decât de la tată. De exemplu, pentru -23 HphI A, transmitere maternă a fost 85,30%, p=1,9x10-5, comparativ cu transmitere paternă 71,1%, p
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
71,1%, p=0,0033. Situația este similară cu cea observată în UK, Danemarca și Sardinia (Bennett et al., 1996), dar diferită de cea din Franța, SUA și Canada unde se pare că există o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al., 1991; Bennett et al., 1995; Polychronakos et al., 1995). Trebuie subliniat că efectul diabetogen al -23 HphI A pare să fie extrem de puternic în populația românească (Guja et al., 2001a).De exemplu, frecvența alelei -23
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
1996), dar diferită de cea din Franța, SUA și Canada unde se pare că există o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al., 1991; Bennett et al., 1995; Polychronakos et al., 1995). Trebuie subliniat că efectul diabetogen al -23 HphI A pare să fie extrem de puternic în populația românească (Guja et al., 2001a).De exemplu, frecvența alelei -23 HphI A în populația generală din UK este de 72,7% (Bennett et al., 1995), iar în Sardinia de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]