173 matches
-
studiile experimentale evidențiază faptul că infecția singură nu produce dezvoltarea cancerului, ci crește producerea de nitrozamine endogene [76, 77]. Pe baza modelelor experimentale, nitrozaminele sunt considerate ca genotoxice cu efect carcinogenic, iar infecția cu O. viverrini, ca având un rol epigenetic [78]. COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMITIVĂ Colangita sclerozantă primitivă (CSP), o boală autoimună a tractului biliar ce determină fibroză și stricturi ale căilor biliare extra și/sau intrahepatice este un factor de risc recunoscut pentru CC. Inflamația cronică, proliferarea epiteliului biliar, producerea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liviu Vlad () [Corola-publishinghouse/Science/92149_a_92644]
-
este dificilă detecția și acuratețea diagnosticului în această etapă, datorită lipsei markerilor serici, a unor aspecte radiologice specifice, la care se adaugă un aspect histologic de atipie celulară moderată. Heterogenitatea leziunilor genomice întâlnite în hepatocarcinogeneză sugerează implicarea anomaliilor genetice și epigenetice în care sunt afectate mai multe căi de semnalizare. În stadiile incipiente apar mai ales modificări cantitative ale expresiei genice induse prin mecanisme epigenetice. Au fost raportate anomalii ale genelor care codifică factori de creștere, în special supraexpresia TGF-α și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
histologic de atipie celulară moderată. Heterogenitatea leziunilor genomice întâlnite în hepatocarcinogeneză sugerează implicarea anomaliilor genetice și epigenetice în care sunt afectate mai multe căi de semnalizare. În stadiile incipiente apar mai ales modificări cantitative ale expresiei genice induse prin mecanisme epigenetice. Au fost raportate anomalii ale genelor care codifică factori de creștere, în special supraexpresia TGF-α și IGF-2, care au fost induse prin acțiunea combinată a citokinelor secretate de către celulele inflamatorii și răspunsul regenerativ, prin transactivarea virală ca urmare a integrării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul de legare la ADN cu rol în activarea transcripției, fiind o zonă țintă pentru majoritatea mutațiilor întâlnite în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin metilarea excesivă a insulelor 5’CpG din regiunea promotoare (exonul 1) și nu este un eveniment specific CHC indus de VHC, aceeași frecvență a hipermetilării regiunii promotoare a genei fiind întâlnită și în cazurile de CHC nonVHC [58]. Inactivarea epigenetică a genei a fost găsită asociată cu creșterea fosforilării proteinei Rb și creșterea tumorală în liniile celulare de CHC, între cele două evenimente genetice fiind descrisă o relație de reciprocitate [59]. În cazul CHC induse prin expunerea la AFB1, concentrația
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
G5 sunt incluse CHC asociate cu mutații ale β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și cel asociat cu boala hepatică
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este reprezentat de inactivarea epigenetică a genomurilor virale, fiind descrisă represarea transcripției genei antigenului de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența cazurilor de infecție ocultă cu VHB. In aceste cazuri de CHC cu teste negative pentru AgHBs, genomul VHB a fost găsit hipermetilat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care apare în anumite arii ce conțin elemente repetitive, retrotranspozomi și introni (regiunile satelite pericentromerice) și cauzează instabilitate genomică. In hepatocarcinogeneză hipometilarea ADN a fost detectată în leziunile precursoare la nivelul regiunilor satelite pericentromerice, fiind considerat cel mai timpuriu eveniment epigenetic. La nivelul acestor regiuni hipometilarea produce decondensare centromerică și o creștere a recombinării cromozomilor, ceea ce induce la instabilitatea cromozomială descrisă în hepatocarcinogeneză. Analiza comparativă a expresiilor miARN în CHC și țesutul hepatic adiacent non-tumoral a relevat un profil miARN specific
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cea mai studiată este PanIN care se dezvoltă la nivelul ductelor pancreatice mici [4, 5]. NEOPLAZIA INTRAEPITELIALĂ PANCREATICĂ (PanIN) Evoluția de la leziunile precursoare de tipul neoplaziei intraepiteliale pancreatice (PanIN) la adenocarcinomul invaziv este determinată de acumularea unor anomalii genetice și epigenetice cu o frecvență tot mai mare, care favorizează progresia spre leziunile de grad înalt. Cu toate că s-au făcut progrese în descifrarea anomaliilor moleculare ce însoțesc progresia ADP, sunt puține date despre evenimentele genetice inițiatoare ale tumorigenezei. Datorită dimensiunilor reduse (< 5
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
dintre NMPI mutații ale genelor GNAS, mai frecvente în subtipul intestinal. Gena GNAS codifică subunitatea α a proteinei G (Gαs) care are rolul de a transmite semnalele de la factorii de creștere sau hormoni la proteinele efectoare [22]. În cazul modificările epigenetice, hipermetilarea aberantă în care este implicată cel puțin o insulă CpG a fost evidențiată în peste 80% dintre NPMI analizate, iar numărul locilor metilați crește semnificativ în displazia de grad înalt. Au fost raportate metilări aberante ale genelor Cyclin D2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mutații (codonul 12) fiind considerată eveniment genetic incipient. Apariția unei proteine p53 anormale, inactivarea genelor supresoare tumorale SMAD4/DPC4 și CDKN2A/INK4A sunt considerate evenimente tardive implicate în progresia tumorală de la forma non-invazivă la cea invazivă [33, 34]. Dintre evenimentele epigenetice, hipermetilarea regiunii promotoare a genei CDKN2A a fost raportată cu o frecvență de aproximativ 15% în NMC cu displazie de grad redus și intermediar [35]. Studiul profilului expresiei genice în NMC a arătat că un număr mare de gene au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
rate proliferative crescute în leziunile PanIN de grad redus, conducând la apariția carcinomului invaziv. Disfuncția telomerică a fost identificată în toate leziunile PanIN, în focarele din vecinătatea ADP și în leziunile PanIN care apar în cadrul unei pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
din vecinătatea ADP și în leziunile PanIN care apar în cadrul unei pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale, cu efecte importante asupra reglării ciclului celular și proliferării și se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale, cu efecte importante asupra reglării ciclului celular și proliferării și se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare a genelor cauzând represarea transcripției. De asemenea, hipometilarea genomică globală asociată cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
au permis identificarea expresiilor diferențiate ale acestuia în cancer și în țesuturile normale. Anomalii ale expresiei miARN în cancer pot fi induse prin:câștiguri, pierderi de material genetic sau translocații cromozomiale;expresia anormală sau prin activarea unor factori transcripționali;anomalii epigenetice;anomalii în biogeneza miARN. Utilizând tehnologia microarray, o analiză extinsă a expresiilor miARN a evidențiat profile specifice ale miARN cu rol de biomarkeri pentru țesutul pancreatic normal, pancreatita cronică și cancerul pancreatic. O parte dintre aceste miARN prezintă un nivel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
favorizează instabilitatea genetică, progresia și heterogeneitatea tumorală. Aberațiile în expresia genelor va duce și la modificarea expresiei moleculelor de suprafață, favorizând astfel progresia tumorală spre o malignitate crescândă, caracterizată prin neoangiogeneză, invazie și metastazare. Faza de promoție corespunde unor mecanisme epigenetice care, nu în mod permanent, alterează transducția semnalului, expresia genelor și diferențierea celulară, cu efect de stimulare a proliferării și de favorizare a expansiunii clonale a celulelor mutate sau inițiate [353]. Celulele inițiate reprezintă o sursă pentru dezvoltarea de leziuni
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
celulară fie direct, fie prin intermediul activării transcripției unor receptori (EGF și TGF). Efectul promotor este, în general, mai puternic pentru celulele inițiate decât pentru celulele normale, sugerând astfel intervenția și a altor mecanisme. Deși efectele steroizilor se realizează prin mecanisme epigenetice, fără alterări structurale ale genelor, există și posibilitatea unor modificări ereditare, cum apar în cancerele de endometru, la descendentele mamelor ce au primit estrogeni în timpul sarcinii [21]. Celulele transformate prezintă diverse modificări genetice în raport cu stadiul în care se află procesul
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
favorizează instabilitatea genetică, progresia și heterogeneitatea tumorală. Aberațiile în expresia genelor va duce și la modificarea expresiei moleculelor de suprafață, favorizând astfel progresia tumorală spre o malignitate crescândă, caracterizată prin neoangiogeneză, invazie și metastazare. Faza de promoție corespunde unor mecanisme epigenetice care, nu în mod permanent, alterează transducția semnalului, expresia genelor și diferențierea celulară, cu efect de stimulare a proliferării și de favorizare a expansiunii clonale a celulelor mutate sau inițiate [353]. Celulele inițiate reprezintă o sursă pentru dezvoltarea de leziuni
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
celulară fie direct, fie prin intermediul activării transcripției unor receptori (EGF și TGF). Efectul promotor este, în general, mai puternic pentru celulele inițiate decât pentru celulele normale, sugerând astfel intervenția și a altor mecanisme. Deși efectele steroizilor se realizează prin mecanisme epigenetice, fără alterări structurale ale genelor, există și posibilitatea unor modificări ereditare, cum apar în cancerele de endometru, la descendentele mamelor ce au primit estrogeni în timpul sarcinii [21]. Celulele transformate prezintă diverse modificări genetice în raport cu stadiul în care se află procesul
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
determină sindroame de rezistență caracterizate în general prin tablou clinic și biologic evocator pentru deficitul de gluco- sau mineralocorticoizi, în prezența unor concentrații suprafiziologice ale hormonilor. Sindromul de rezistență la glucocorticoizi datorat anomaliilor receptorului de glucocorticoizi poate fi genetic (cobai), epigenetic (leucemia rezistentă la glucocorticoizi, linii celulare corticorezistente de limfom) sau poate fi determinat de factori care produc reducerea numărului de receptori sau capacitatea de transcripție la nivelul receptorului de glucocorticoizi. Sindromul de rezistență la glucocorticoizi este determinat genetic sau poate
Ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine by Eusebie Zbranca () [Corola-publishinghouse/Science/91976_a_92471]
-
au demonstrat că nucleosomii inhibă accesul proteinelor RAG la secvențele semnal și blochează inițierea rearanjării V(D)J, astfel că pentru realizarea mecanismului rearanjării V(D)J este necesară modificarea structurii cromatinei nucleare, ceea ce se poate realiza prin modificarea chimică epigenetică de tipul acetilării histonelor. Creșterea ratei acetilării histonelor într-o linie celulară pre-B prefațează activarea rearanjării genei Igk. Aceasta se realizează prin creșterea accesibilității endonucleazei DN-aza I la locusul k, fără însă a antrena după sine expresia sau activitatea proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
structurii cromatinice cu un ordin de organizare superior celui nucleosomal. Realizarea unei structuri cromatinice pe deplin accesibile proteinelor Rag implică intervenția unor factori suplimentari, disponibili la locusul genic al rearanjării numai în anumite stadii de dezvoltare. Studiile de transgeneză și epigenetică arată că legarea factorilor de transcriere cu specificitate de locus și de stadiu, la elementele reglatoare din locii genici ai receptorilor de antigene, este implicată în coordonarea deschiderii localizate a cromozomului, ca o precerință în realizarea rearanjării V(D)J.
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fie silențiate. Deși sunt cunoscute mai multe căi pentru inserția genelor VSG în regiuni telomerice cu potențial de activare, modalitatea în care expresia genică în acele regiuni este activată sau represată nu este cunoscută. Unele experiențe recente sugerează că modificările epigenetice la nivelul resturilor citozină din regiunile telomerice ar putea fi asociate cu absența expresiei genice. Regiunile telomerice silențiate și cele transcrise activ au sensibilitate diferită la acțiunea endonucleazelor de restricție. Inserția unei copii a genei VSG în situsurile telomerice potențial
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]