154 matches
-
35 Concluziile sunt consolidate și de cercetări publicate în continuare de echipa lui J. W. Shay.36 Deși în ultimi 10 ani au putut fi descifrate anumite strategii de „atac molecular“ folosite de virusurile carcinogene în opera lor nefastă de imortalizare a celulelor pe care le agresează, suntem încă departe de a face un inventar al acestor procedee. Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea în avantajul virusurilor oncogene a „terenului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al acestor procedee. Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea în avantajul virusurilor oncogene a „terenului“ viciat al materialului ereditar al celulei agresate (polimorfismul p.53 ca factor predispozant al imortalizării de tip neoplazic); c) interferența cu procesul apoptotic. Încă din anii ’90, au apărut lucrări care dovedeau că atât in vivo cât și in vitro, anumite proteine virale anihilează efectul supresor al proteinelor celulare. Metaforic, atacul proteinelor virale poate fi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin cuplarea lor cu antigenul T (formarea de complexe cu antigenul T). În ultimii ani, s-a constatat însă că simpla blocare a căii p.53 → p.21 și Rb nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de embrion de șobolan, prin inocularea unei tulpini mutante termosensibile de VHS-2 pe culturi de fibroblaste de șobolan menținute pentru o perioadă limitată de timp la temperatură nepermisivă.41 Toate liniile celulare au prezentat caracteristicile specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate in vitro
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
modificat de la numărul modal de 46 la pasajul al 5-lea, la 63 la pasajul al 60-lea.44 Încă din 1989, o echipă condusă de K. Munger incrimina proteinele HPV tip 16, respectiv p.E6 și p.E7, în imortalizarea culturilor primare de keratocite. Aproape în același timp, Y. Liu și colab. comunicau reușita imortalizării in vitro a celulelor epiteliale de origine mamară cu aceeași proteină oncogenă HPV16-E6. Trei ani mai târziu (2002), o echipă de cercetători de la Medical School
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al 60-lea.44 Încă din 1989, o echipă condusă de K. Munger incrimina proteinele HPV tip 16, respectiv p.E6 și p.E7, în imortalizarea culturilor primare de keratocite. Aproape în același timp, Y. Liu și colab. comunicau reușita imortalizării in vitro a celulelor epiteliale de origine mamară cu aceeași proteină oncogenă HPV16-E6. Trei ani mai târziu (2002), o echipă de cercetători de la Medical School, Worcester University of Massachusetts, condusă de profesorul E. J. Androphy, relata că imortalizarea celulelor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
comunicau reușita imortalizării in vitro a celulelor epiteliale de origine mamară cu aceeași proteină oncogenă HPV16-E6. Trei ani mai târziu (2002), o echipă de cercetători de la Medical School, Worcester University of Massachusetts, condusă de profesorul E. J. Androphy, relata că imortalizarea celulelor de mamifere cultivate in vitro cu p.E6 a virusului HPV se produce prin supraactivarea factorului transcripțional HLTF. Respectivul factor induce la rându-i o puternică activare a expresiei genei E6, urmată de o producție crescută de telomerază. Telomeraza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
producție crescută de telomerază. Telomeraza în cantitate mare scoate din uz „frâna celulară“ p.53. Din aceste experiențe a reieșit că un mutant al p.53 (deci alterarea componenților frânei) duce la același rezultat: producție în exces de telomerază și imortalizarea celulară. O altă proteină oncogenă a aceluiași virus al Papillomatozei umane (HPV-p.E7) are o acțiune similară cu p.E6. Domeniile localizării semnalelor nucleare (după M. Tao și colab., 2003), (res pectiv NLS = Nuclear Loca lization Signals) și al proteinelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ajuns astfel să fie considerat în exclusivitate HPV-16E6 și mulți specialiști din prezent au aderat la această părere, întărită și de intensa propagandă mediatică dezlănțuită în jurul vaccinului respectiv. Să existe cu adevărat o etiologie unică papillomatoasă HPV-16E6, în: a) inițierea imortalizării celulelor epiteliale genitale și b) în întreținerea ulterioară a fenotipului celulelor transformate? Cum se observă, există două aspecte ale problemei (A și B). A. Ar părea prea facil să se atribuie exclusivitatea Papilloma virusului 16E6 în inițierea imortalizării celulelor epiteliale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a) inițierea imortalizării celulelor epiteliale genitale și b) în întreținerea ulterioară a fenotipului celulelor transformate? Cum se observă, există două aspecte ale problemei (A și B). A. Ar părea prea facil să se atribuie exclusivitatea Papilloma virusului 16E6 în inițierea imortalizării celulelor epiteliale ale cervisului, excluzându-se total participarea și a VHS2 în etiopatogenia cancerului de col uterin, doar pentru că acest herpesvirus n-ar fi unul de tip tumoral „clasic“, precum SV 40, HPV sau adenovirusurile oncogene (a se vedea mai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de către virusul herpetic 2, mai înainte ca ele să fie infectate cu Papilloma virus HR. Respectivele celule continuă să trăiască și să prolifereze. Se pare că acestea sunt capabile să elibereze diferiți factori de creștere, care nu au influență în imortalizarea celulelor normale ale epiteliului cervixului. În schimb, la celulele infectate cu virusul Papillomatos HR, induc multiplicări aberante, ce duc, în final, la apariția de carcinoame in situ (fig. 3-51). În plus față de infecția cu HPV, alți factori pot fi suspectați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B umane. Cel puțin zece (dintre cele aproximativ 100 de gene ale EBV se află în vizibilă activitate în limfoblastele ce proliferează activ. Despre trei dintre aceste gene (LMP) s-au cumulat date suficiente pentru a le declara factori de imortalizare celulară. Infecția cu virusul Herpes Simplex 2, abortivă sau persistentă, are două feluri de con secințe: când se produce în celule epiteliale neinfec tate (a); ea poate genera anomalii cromo zo miale, dereglări ale ciclului celular etc., dar probabil foarte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virus HR (c); aceste celule „atacate” și cu factorul de creștere elaborat de herpes virusul 2, pot evolua către carci noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcinomul nasofarigian (NPC), genomul virusului Epstein-Barr nu dă expresie decât oncoproteinelor EBNA1 și LMPs. În fine, în limfomul Burkitt, aparținând tipului I de latență, nu capătă expresie decât EBNA1. Funcțiile procancerigene ale oncoproteinelor codificate de virusul EpsteinBarr constau în: a) Imortalizarea celulei prin activarea telomerazei lmp 1 activează oncogena c-MYC. Se știe că această oncogenă (ca și o alta, c-FOS), sunt inductori ai proliferării celulare. Homeostazia celulei normale, pe care marele fiziolog 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genei c-MYC și prelungirea duratei de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare celulară este deschis. b) Inhibarea apoptozei. De pildă LAMP 1 activează superexpresia moleculelor antiapoptotice de tipul Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1 (B. N. D’Souza și colab., 2005.52 Aceeași oncoproteină blochează factorii proapoptotici precum Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care ilustrează cele afirmate (fig. 3-55). Se observă astfel că interacțiunea CR1 cu proteinele p.300/CBP, p.400, TRRAP, hbCN5, p.21, p.27 impune modificări unor histone urmate de dereglarea structurii cromatiniene. Efectul este debutul transformării celulei victimă. Imortalizarea, efectul principal al oncoproteinei E1A este specialitatea CR2 și CR3, tradusă printr-o accelerare a transcripției în faza S a multiplicării celulare, are ca mecanism de realizare blocarea proteinelor implicate în controlul ciclului celular, în special p.RB, care este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
extremități ale formei provirale de la retrovirusuri. LTR sunt indispensabile în operația de „desant“ a integrarii și expresiei respectivului retrovirus. c-Myc este o proteină nucleară de legătură cu ADN, care acționează ca factor transcripțional. Evident, hiperfuncționalitatea c-Myc este o cauză a imortalizării de tip neoplazic a celulei. c) integrarea unui virus într-o genă cu funcție reglatoare; se formează astfel o genă chimerică și un produs proteinic hybrid. Este cazul inserției virusului hepatitei B umane (HBV) în gena care reglează activitatea receptorului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de reparare a moleculelor de ADN defectuoase. De asemenea, proteina X codificată de virusul hepatitei B, interacționează cu proteina UVDDB, oprind-o să acționeze eficient în repararea ADN. Integrarea celulară a virusului herpetic Kaposi (KSHV) activează expresia telomerazei, ducând la imortalizarea celulei agresate (S. C. Verma et al., 2004).62 c) Unele virusuri codifică supresori ai ARN interferenți. ARN interferența este adesea un mecanism de apărare antivirală (experiențe doveditoare la plante și insecte). De data aceasta nu este vorba de un mecanism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fi strâns legată de leucemogeneza HTLV 1 ce duce, în cele din urmă, la apariția LTA. Redăm în fig. 8-14 o privire de ansamblu a rolului jucat de proteina retrovirală HTLV în leucogeneză. Funcțiile pleiotrope ale Tax contribuie la imortalizarea celulelor infectate cu HTLV 1, în special limfocitele T CD4+ pozitive. Într-adevăr, proliferarea in vivo a celulelor infectate cu HTLV 1 este clonală, detectabilă prin analiza siturilor de integrare. Proliferarea persistentă se observă la purtătorii de HTLV 1. După
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei victimă, imortalizându-le. 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om Rolul proteinelor E6 și E7 În ultimii ani s-a dovedit că proteinele virale E6 și E7 (expresii ale genelor cu același nume) sunt absolut necesare în procesul de imortalizare (cancerizare) al unor culturi celulare din biopsii de carcinom cervical. Intervenția genelor virale HPV timpurii E6 și E7 este antiapoptopică, împiedicând moartea celulelor transformate neoplazic (le asigură „nemurirea“), fapt des întâlnit la imunodepresați care dezvoltă veruci pe părțile expuse la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
biologic ulterior al ambilor actori“ implicați în proces, rămâne să fie o sarcină a viitorului apropiat. Au fost identificate unele locusuri de integrare, acestea corespunzând unor regiuni instabile ale cromozomilor. S-au descoperit dovezi ale constituirii unor aberații cromozomiale specifice imortalizării celulelor cu HPV sau transformării maligne ale celulelor umane. Dintre aberațiile cromozomiale care au fost descoperite în ultimii ani, unele apar cu o frecvență mai mare: ele implică regiunile cromozomiale 3p14.2 și 3p21, 11p15 și 11q23 și 17p13.3
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicării celulare). Produșii LANA și v-cyc ai virusului tumorigen Kaposi anihilează frâna celulară pRb, împingând celula pe drumul unei multiplicări anarhice. b) inhibarea proceselor apoptotice Scăderea ratei apoptozei sau chiar inhibarea „morții celulare programată“ produsă de analogi virali duce la imortalizare, la transformarea de tip neoplazic a celulelor agresate de HHV-8. Nu mai e nevoie să mai stăruim asupra faptului că „moartea celulară programată“ joacă un rol uriaș atât în embriogeneză, cât și în viața de zi cu zi a organismelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înțeles că, în urma intervenției survivinului de origine virală, celula este imortalizată (cancerizată). orf16/V-BCl2 codifică o proteină virală omoloagă proteinei celulare BCL 2 cunoscută ca factor antiapoptotic. Rezultatul acțiunii sale este scoaterea celulei infectate din rigorile apoptozei, cu alte cuvinte imortalizarea ei. c)Ei intervin în multiplicarea și mai ales în modularea imunitară în care sunt factori de apărare a homeostaziei celulare, mai ales împotriva unor virusuri care au tendința de a o destabiliza. Producția de interferoni din celule este reglată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfoblastoide la animale de laborator nou-născute au fost induse tumori transplantabile în serie la hamsteri, șobolani și șoareci. Cultivarea in vitro a elucidat numeroase necunoscute ale interacțiunii virus- celulă gazdă, mai cu seamă în ce constă și cum se realizează imortalizarea limfocitelor B infectate cu EBV. S-a constatat, astfel, că EBV este un activator policlonal al limfocitelor B. Abaterea de la normalitate constă în faptul că limfocitele B parcurg etapele de diferențiere și ajung să producă imunoglobuline indiferent de intervenția „informatoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]