132 matches
-
puținele regiuni IDDM care au fost reconfirmate în mai multe studii de tip GWS (Luo et al., 1996, Delepine et al., 1997; Davies et al., 1996). Dintre genele candidate localizate în regiunea IDDM5 ar fi de menționat gena care codifică superoxid dismutaza mitocondrială (SOD2-manganese superoxide dismutase). SOD2 intervine în metabolizarea speciilor reactive de oxigen pe care le convertește în molecule mai puțin reactive și nocive. Ea poate astfel interveni în protecția celulelor ?-pancreatice, existând unele dovezi privind rolul speciilor reactive de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
este sintetizată din acidul arahidonic, în condiții bazale și stimulate de substanțe ca histamina și serotonina. PGI2 are un efect vasodilatator (mai redus decât NO), prin creșterea cAMP. Endoteliul produce, în egală măsură, și agenți vasoconstrictori: tromboxanul A2 (TxA2); anionul superoxid (ce inactivează NO); angiotensina II; endotelinele. Sinteza substanțelor vasoconstrictoare este stimulată de către: stresul parietal de întindere; presiunea sangvină crescută; hipoxie. Cele mai puternice substanțe vasoconstrictoare de origine endotelială sunt endotelinele, dintre care cea mai importantă este endotelina-1 (ET-1). ET-1 acționează
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
dependentă de endoteliu este perturbată atât în diabetul zaharat de tip 1 [Johnstone et al., 1993], cât și în cel de tip 2 [Wiliams et al., 1996]; mecanismul probabil implicat în disfuncția endotelială este reprezentat de către generarea de radicali liberi (superoxidul etc.). Permeabilitatea endotelială este crescută la diabeticii cu boală microvasculară, corespondentul clinic al acestei permeabilități fiind microalbuminuria. Dislipidemia Alterarea vasodilatației dependente de endoteliu se asociază cu niveluri crescute ale fracțiunii LDL a colesterolului atât la pacienții non-renali, cât și la
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
este diminuată, în timp ce vasodilatația endoteliu-independentă se menține nealterată, ceea ce sugerează reducerea sintezei stimulate de NO [Linder et al., 1990; Panza et al., 1990]. Această anomalie s-ar putea explica printr-o producție în exces de prostaglandine vasoconstrictoare sau de anion superoxid [Taddei et al., 1993]. Rolul endotelinei nu este încă elucidat, dar s-a demonstrat că sensibilitatea la ET-1 a arterelor de rezistență este redusă [Schiffrin și Deng, 1996], iar cea a arterelor de capacitanță este crescută [Haynes et al., 1993
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
și în cea renală. Homocisteina prezintă un efect toxic direct asupra endoteliului, in vitro, stimulând de asemenea proliferarea celulelor musculare netede [Blundell et al., 1996; Tsai et al., 1994]. Stresul oxidativ Speciile reactive ale oxigenului peroxinitratul, peroxidul de hidrogen (H2O2), superoxidul (O2 ), hidroxilul (OH) sunt sintetizate în mod continuu in vivo de către celule ca macrofagele, celulele endoteliale și cele musculare netede. Producția acestora este contracarată de către enzimele antioxidante (ca superoxid-dismutaza (SOD), catalaza etc. Superoxidul este convertit la H2O2 de către SOD, dar
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
in vivo de către celule ca macrofagele, celulele endoteliale și cele musculare netede. Producția acestora este contracarată de către enzimele antioxidante (ca superoxid-dismutaza (SOD), catalaza etc. Superoxidul este convertit la H2O2 de către SOD, dar, în condițiile unei activități reduse a acestei enzime, superoxidul reacționează cu NO, formând peroxinitrit (ONOO). Ca urmare, în condițiile existenței unui exces de O2 sau ale activității reduse a SOD, NO este inactivat; în consecință, rolul său protector, antiaterogen, se anulează. Mai mult, speciile reactive ale oxigenului sunt implicate
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
sau i.v., poate îmbunătăți funcția endotelială la pacienții cu hipercolesterolemie [Creager et al., 1992] și insuficiență cardiacă [Hirooka et al., 1994]. Donorii de NO. Nitrații organici donează NO printr-o reacție redox, din care rezultă, de asemenea, și anionul superoxid. Superoxidul inactivează NO endogen și exogen, anulându-i efectele favorabile antiaterogene. Sunt în curs cercetări pentru sinteza altor agenți donatori de NO, dar care să nu genereze și superoxid. Agenții antioxidanți. Vitamina C poate restabili funcția endotelială la pacienții cu
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
printr-o reacție redox, din care rezultă, de asemenea, și anionul superoxid. Superoxidul inactivează NO endogen și exogen, anulându-i efectele favorabile antiaterogene. Sunt în curs cercetări pentru sinteza altor agenți donatori de NO, dar care să nu genereze și superoxid. Agenții antioxidanți. Vitamina C poate restabili funcția endotelială la pacienții cu diabet zaharat [Ting et al., 1996] și cu hiperhomocisteinemie [Chambers et al., 1999; Kanani et al., 1999]. Vitamina C acționează la nivel endotelial prin efectul de captare a ionilor
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
Agenții antioxidanți. Vitamina C poate restabili funcția endotelială la pacienții cu diabet zaharat [Ting et al., 1996] și cu hiperhomocisteinemie [Chambers et al., 1999; Kanani et al., 1999]. Vitamina C acționează la nivel endotelial prin efectul de captare a ionilor superoxid. într-un studiu placebo-controlat în care s-au administrat doze mari (2 g) de vitamina C per os, antioxidantul a îmbunătățit considerabil vasodilatația endoteliu-dependentă la pacienții transplantați renal [Wiliams et al., 2001]. Inhibitorii HMG-CoA reductazei ameliorează vasodilatația endoteliu-dependentă la pacienții
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot îmbunătăți funcția endoteliului la pacienții cu diabet zaharat [ODriscoll et al., 1997] sau cardiopatie ischemică [Prasad et al., 1999], efect mediat prin inhibarea degradării bradikininei și a producției de angiotensină II, endotelină [i superoxid. Blocanții canalelor de calciu. Lacidipina reduce leziunile induse de LDL-colesterolul oxidat asupra celulelor endoteliale, in vitro [Cominacini et al., 1998]. Unele studii au demonstrat, de asemenea, un efect favorabil al antagoniștilor calcici asupra funcției endoteliale in vivo [Schiffrin și Deng
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by P. Gusbeth-Tatomir, D.J.A. Goldsmith, A. Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91911_a_92406]
-
de alcool, mai ales la populația vârstnică, poate crea dependență și poate determina diferite afecțiuni (hipertrigliceridemie, obezitate, HTA, cardiomiopatie, afectare hepatică, pancreatită, neoplazii gastrointestinale, cancer de sân). 52.2.7. Antioxidanții Din procesele metabolice ale organismului rezultă radicali liberi: hidroxil, superoxid, oxigenul atomic, oxidul nitric, peroxidul de hidrogen, radicalul peroxil și hidroperoxil. Toți radicalii liberi se caracterizează printr-o durată de viață foarte scurtă și prin faptul că sunt foarte instabili, putând determina alterarea unor componente celulare, inactivarea unor enzime și
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Bogdan Mircea Mihai, Cristina Mihaela Lăcătușu () [Corola-publishinghouse/Science/91969_a_92464]
-
CP pentru genotipurile ALDH2 Lys+, ADH1B His/His sau ADH1C Arg/Arg, dar nu și pentru genotipurile ALDH2 Glu/Glu sau ADH1B Arg [33]. GENE IMPLICATE ÎN ACTIVITATEA ANTIOXIDANTĂ Stresul oxidativ este implicat în carcinogeneza pancreatică, iar expresia enzimelor antioxidante: superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) este scăzută în țesutul tumoral pancreatic [34]. Homozigotismul (Val 16 Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43% mai mic pentru cancerul pancreatic, față de homozigoții pentru alela de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β pancreatică, cel puțin în unele modele animale. Speciile reactive de oxigen sunt produse continuu în lanțul respirator mitocondrial. Unele mecanisme antioxidante au rol protector: SOD (Superoxid Dismutaza) împotriva radicalului superoxid (O2●-), catalaza împotriva peroxidului de hidrogen (H2O2) și glutation peroxidaza împotriva H2O2 și a peroxizilor lipidici. Mecanismul de acțiune împotriva radicalilor hidroxil (●OH) in vivo, cel mai puternic reactiv dintre ROS, nu se cunoaște bine. Un rol par a juca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la stresul oxidativ, întrucât ele exprimă foarte puțin enzimele antioxidante, precum superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPX) și catalaza (CAT). În plus, aceste enzime pot neutraliza radicalii oxizi, dar ele nu pot asigura protecția împotriva stresului nitrosativ (15). Un sistem antioxidant recent descris este reprezentat de peroxiredoxine, care catalizează reducerea peroxidului de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
precursorii L-Arginină, NADPH și oxigen molecular (3). eNOS are drept cofactori tetrahidrobiopterina, FAD (Flavin Adenin Dinucleotid) și FMN (Flavin Mononucleotid). Este interesant de remarcat că în condiții de relativă „carență” pentru tetrahidropterină și L-Arginină, eNOS poate produce anion superoxid în loc de NO (102). Activitatea eNOS este reglată și prin bradikinina de la nivel endotelial care, prin interacțiunea cu receptorii endoteliali de tip ?2, stimulează activitatea enzimei și producția locală de NO (12). NO are un timp de înjumătățire plasmatic foarte scurt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
receptorii endoteliali de tip ?2, stimulează activitatea enzimei și producția locală de NO (12). NO are un timp de înjumătățire plasmatic foarte scurt (doar câteva secunde), fiind rapid oxidat la nitrat de către oxigenul molecular, oxihemoglobină și, mia ales, de către anionul superoxid. Majoritatea acțiunilor biologice ale NO sunt mediate de cGMP celular produs în urma stimulării guanilat ciclazei (4). NO eliberat de către celulele endoteliale acționează pe mai multe tipuri de celule, incluzând celulele musculare netede vasculare, fibroblaști, fibre nervoase, leucocite și trombocite. Principalul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
molecule de adeziune cum ar fi P-Selectina, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) și Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1). Importantă pentru disfuncția endotelială este relația dintre speciile reactive de oxigen și oxidul nitric. Una dintre consecințele importante ale creșterii producției de anion superoxid ca răspuns la diferiți stimuli (angiotensină II, hipertensiune sau hipercolesterolemie, de exemplu) este inactivarea oxidului nitric. Reacția dintre superoxid și NO conduce la formarea de peroxinitrit. O producție „normală” de specii reactive de oxigen reprezintă un stimul fiziologic pentru multe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
disfuncția endotelială este relația dintre speciile reactive de oxigen și oxidul nitric. Una dintre consecințele importante ale creșterii producției de anion superoxid ca răspuns la diferiți stimuli (angiotensină II, hipertensiune sau hipercolesterolemie, de exemplu) este inactivarea oxidului nitric. Reacția dintre superoxid și NO conduce la formarea de peroxinitrit. O producție „normală” de specii reactive de oxigen reprezintă un stimul fiziologic pentru multe procese endoteliale. În schimb, excesul lor, stimulează o serie de gene sensibile la starea redox precum moleculele de adeziune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mai importantă sursă de specii reactive de oxigen în peretele vascular este oxidaza NAD(P)H. Ea răspunde la influențe hormonale, factori metabolici și forțe mecanice (100). Pe de altă parte, eNOS poate media producția unor mari cantități de anion superoxid care pot inhiba (distruge chiar) tetrahidrobiopterina (cofactor al eNOS). Scăderea funcției eNOS conduce la producția scăzută de NO și, în ultimă instanță, la disfuncție endotelială (6). Recent s-a constatat că, la pacienții diabetici, disfuncția endotelială precoce s-ar putea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de NO și respectiv ET-1 (95). ET-1 pare să medieze acțiunile cardiovasculare și renale ale angiotensinei II. În plus, ET-1 pare să afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale ceea ce duce în final la creșterea producției de anion superoxid (101). Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la creșterea producției endoteliale de ET-1, ceea ce are drept consecință inhibarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
AT-II reglează tonusul celulelor musculare netede prin interacțiunea cu receptorii săi specifici. În ansamblu, activitatea AT-II este opusă efectelor NO. Pe lângă efectul său vasoconstrictor direct, AT-II promovează disfuncția endotelială prin creșterea sintezei endoteliale de ET-1 precum și a producției de anion superoxid prin inducția NADPH oxidazei vasculare (59). Dincolo de efectele hemodinamice, AT-II pare a juca un rol important în remodelarea vasculară prin efectele sale de promovare a creșterii, stimulând expansiunea matricei extracelulare (49, 50) și a mușchilor netezi vasculari, în special la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
fost descrisă atât în celulele endoteliale cât și în celulele musculare netede vasculare, ducând la creșterea activității PKC. Atât DAG cât și PKC sunt molecule importante de semnalizare intracelulară, participând printre altele la creșterea sintezei unor eicosanoizi, ET-1 și anion superoxid, scăderea producției de NO și modularea contracției fibrelor musculare netede (19). În plus s-a arătat că inhibarea PKC duce la ameliorarea disfuncției endoteliale induse de hiperglicemie (9). b) Creșterea activității Aldozo Reductazei (AR). Aldozo Reductaza este o enzimă monomerică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
poate duce de asemenea direct la scăderea activității eNOS (67). Mai mult, creșterea fluxului de glucoză pe calea poliol duce la creșterea nivelului de NADH (prin activitate crescută a sorbitol dehidrogenazei) care stimulează acțiunea NADPH oxidazei cu producție de anion superoxid (43). c) Acumularea Produșilor de Glicozilare Avansată (AGE). Hiperglicemia cronică duce la glicozilarea non-enzimatică a proteinelor, cu formarea în cele din urmă a AGE. Acumularea intracelulară de precursori ai AGE lezează celulele țintă prin cel puțin trei mecanisme distincte: 1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază (cel puțin în parte) hiperpermeabilitatea endotelială caracteristică diabetului, posibil prin inducția VEGF (58). În sfârșit, AGE pot induce disfuncție endotelială prin creșterea generării de anion superoxid și scăderea biodisponibilității NO (15). Mecanismele aparent diverse descrise pe scurt mai sus par a avea un precursor comun, legat de o modificare indusă de hiperglicemia cronică, și anume producția crescută de radicali oxizi cu acumulare de ROS (fig. 1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
oxidativ crescut fiind o caracteristică a “mediului intern” diabetic (35). Sursele majore de ROS la nivelul peretelui vascular sunt reprezentate de NADPH oxidază (37) și de către eNOS care paradoxal, în condițiile carenței de tetrahidrobiopterină (cofactor esențial) generează mai mult anion superoxid decât NO (102). Datele care sprijină rolul stresului oxidativ în apariția disfuncției endoteliale din DZ sunt confirmate și de studii la om. Astfel, de exemplu, producția de anion superoxid de către NADPH oxidază este asociată cu alterarea vasodilatației endoteliu-dependentă (NO mediată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]