470 matches
-
că toate cele trei medicamente prezintă un evident efect clastogenic, inducând un spectru larg de aberații cromozomale printre care multiple rupturi cromatidice, interschimburi complexe cu geneza unor configurații triradiale și tetraradiale, cromozomi dicentrici și policentrici, dublu minusculi (DM), fragmente acentrice, translocații Robertsoniene (fig. 18.7). Creșterea eficienței terapeutice și realizarea unei strategii superioare în această direcție presupune abordarea aspectelor celulare și moleculare ale oncogenezei și oncoterapiei (Malvihill și colab., 1977; Waring, 1981; Chiricuță, 1984; Garban și colab., 1986). Cunoașterea mecanismelor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a celor nefuncționale. În plus, apoptoza joacă un rol important în menținerea multor țesuturi adulte în care proliferarea și moartea celulară se echilibrează pentru a menține o populație celulară constantă. Studiile asupra oncogenei bcl-2, detectată inițial ca situs al unei translocații cromozomale, în limfoame cu celule B foliculare, au permis descifrarea relației dintre moartea celulară programată genetic și neoplazie. Supraexpresia lui Bcl-2 în celulele hematopoietice nu stimulează proliferarea celulară, ci, mai curând, blochează apoptoza celulelor, care, în absența factorilor de creștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În acest caz este implicată o reorganizare a materialului genetic dintr-o anumită celulă, rearanjament ce poate avea loc la nivelul unuia și aceluiași cromozom (prin inversie, deleție și duplicație) sau în urma unui schimb de materialul genetic între cromozomi diferiți (translocație). Copierea repetată a unei protooncogene normale poate conduce la amplificarea acesteia și, în consecință, la creșterea cantității produsului său genic. Astfel, în unele tumori cerebrale, de tip glioblastom, s-a putut identifica amplificarea genei erbB, iar în unele forme de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genic. Astfel, în unele tumori cerebrale, de tip glioblastom, s-a putut identifica amplificarea genei erbB, iar în unele forme de cancer de sân a fost identificată o creștere disproporționată în activitatea genei neu. Același efect apare și în cazul translocației cromozomale. Astfel, în multe cazuri de limfom Burkitt gena normală myc din cromozomul 8, translocată în cromozomul 14, devine amplificată (fig. 19.3), stare în care ea funcționează ca oncogenă celulară. Segmentul cromozomal care conține protooncogena myc vine în nemijlocita
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomal care conține protooncogena myc vine în nemijlocita vecinătate a genelor hiperactive (gene cu promotori puternici) care dirijează sinteza de catene imunoglobulinice și această protooncogenă este hiperactivată, ceea ce induce proliferarea anarhică a celulelor producătoare de catene imunoglobulinice, caracteristică limfoamelor Burkitt. Translocații cromozomale au fost identificate în multe tipuri de tumori, astfel că analiza citogenetică capătă o mare semnificație pentru localizarea modificărilor genetice în genomul celulelor tumorale. Multe tumori apar însă în urma producerii de mutații punctiforme în diferite protooncogene. Asemenea mutații induc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
factorului de creștere, care conduce la proliferarea celulară printr-un mecanism autocrin. Experiențele de transfer de gene au stabilit că expresia constitutivă a factorilor de creștere hematopoietici conduce la transformarea celulelor țintă corespunzătoare. Gena care codifică interleukina-3 este activată prin translocație în unele leucemii limfocitice acute umane, ceea ce sugerează că în aceste neoplazii este implicată și producerea factorului de creștere cu funcție autocrină. În concluzie, se poate constata că unele oncogene au fost identificate prin factorii de creștere pe care îi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asupra proteinei normale RARA. Proteina de fuziune este sintetizată de către o genă anormală, ce funcționează ca oncogenă celulară rara. Aceasta este consecința fuziunii protooncogenei rara situată în cromozomul 17, cu gena pml, localizată în cromozomul 15, ca urmare a unei translocații t(15;17). Alterarea activității protooncogenelor normale erb A și rara stă la baza transformării maligne în condiția patologică a leucemiei acute promielocitare, care se asociază și cu eritroblastoză. Steroizii (progesteronul, estrogenii, testosteronul, glucocorticoizii) și hormonii înrudiți (hormonii tiroidieni și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timp protooncogenele funcționează normal, celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său genetic. Dereglarea activității acestor gene, ca urmare a mutației sau a acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin inserția provirusului lor în secvența unor gene din genomul celular și întreruperea fizică a acestora. Protooncogena c-myc suferă o astfel de disrupere și în cazul limfomului cu limfocite B, atât la șoarece, cât și la specia umană, se produc translocații cromozomale în care sunt implicate gene pentru imunoglobuline, ce vor fi aduse în vecinătatea unor alte gene, decât cele cu care se învecinează în mod normal. Integrarea ALV în genomul celular perturbă expresia protooncogenei c-myc, nu prin alterarea structurii acesteia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogena C-K-ras-2 este amplificată de 4-20 de ori (Watson și colab., 1987). Amplificarea protooncogenelor, cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un mielom de șoarece și în cazul limfomului Burkitt, la om. Protooncogena c-myc este în mod normal localizată în cromozomul 8, într-un situs telomeric. Dacă prin translocație, această protooncogenă este transferată în cromozomul 2, într-o regiune în care sunt localizate genele pentru imunoglobuline, expresia acestei protooncogene este mult amplificată, devenind astfel oncogenă celulară și condiționând transformarea malignă a celulei, caracteristică limfoamelor. Când protooncogena c-myc este transferată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură modificarea calitativă a acesteia. Inserția virală asigură modularea cantitativă a transcrierii protooncogenei. Cele două alternative de conversie a unei protooncogene normale în oncogenă celulară nu se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt homozigot constitutive. A se nota pattern-ul complex al LOH-ului în aceste tumori. Se pot vedea trei regiuni distincte de LOH care corespund la trei regiuni (în partea stângă a diagramei) definite printr-un punct de rupere în translocație, într-o familie cu carcinom celular renal dominant, prin deleții homozigote în unele linii celulare de cancer de plămân și de localizarea pe hartă a genei supresoare de tumori vhl, descoperită prin studii de linkage în familii cu sindrom Hippel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genică, manifestată prin ataxie cerebelară, malformații osoase și renale, defecte de sistem imunitar, telangiectazii ale conjunctivei (fig. 22.2), sensibilitate extremă la radiații, predispoziție la tumori determinată de mutații în gena ATM, localizată 11q23. În celulele metafazice s-au descris translocații reciproce preferențiale între cromozomii 7 și 14 cu puncte de rupere în 7p14, 7q14, 7q11 și 14q32. Gena ATM autozomal recesivă are 66 de exoni și se întinde pe o lungime de ADN genomic de 150 kb. Gena este transcrisă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1986), efectuate pe linia celulară ERBT 34, derivată dintr-o neoplazie mamară, au arătat că aceasta are un cariotip extrem de stabil, dar alte linii celulare maligne au o evoluție cariotipică mai mult sau mai puțin rapidă, generând cromozomi derivați prin translocație ce devin markeri cromozomali de tipul dicentricilor (fig. 23.1). Cercetările lui Göhl (1985), pe linii celulare derivate din neoplazii mamare MDA MB 231 și MDA MB 435, au relevat că cromozomul 7, în linia 435, și cromozomul 9, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în primul caz, și entități cromatinice duplicate lipsite de centromer, în cel de al doilea caz. Ele sunt material genetic amplificat dintr-un cromozom. Dimensiunea HSR este determinată de numărul de amplificări suferite de acel sector cromozomal. Cromozomii participanți în translocații sunt desemnați prin cifre și delimitați prin vârfuri de săgeți albe. Regiunile omogen colorate (HSR) sunt delimitate prin vârfuri de săgeți negre. A se remarca formarea unor dicentrici, prin fuziune telomeră-la-telomeră a cromozomilor 12 cu 1 și 1, 10 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are activarea, prin translocație a protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să se comporte ca o oncogenă celulară care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să se comporte ca o oncogenă celulară care condiționează transformarea malignă a celulei. Exprimarea constitutivă a proteinei normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să se comporte ca o oncogenă celulară care condiționează transformarea malignă a celulei. Exprimarea constitutivă a proteinei normale Myc, a fost capabilă să inducă transformarea in vitro a unui număr de sisteme celulare diferite. Din momentul detecției „clasicelor” și paradigmaticelor translocații t(9;22), din leucemia cronică mieloidă, și t(8;14), din limfomul Burkitt și din alte limfoame maligne, s-a înregistrat o avalanșă de descoperiri ale unor modificări cromozomale specifice altor tipuri de leucemii și limfoame. Efectul translocației dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
paradigmaticelor translocații t(9;22), din leucemia cronică mieloidă, și t(8;14), din limfomul Burkitt și din alte limfoame maligne, s-a înregistrat o avalanșă de descoperiri ale unor modificări cromozomale specifice altor tipuri de leucemii și limfoame. Efectul translocației dintre cromozomii 8 și 14 [t(8;14)] a fost studiat deopotrivă la nivel citologic - cromozomal, cât și la nivel molecular și este bine înțeles (fig. 23.2). Până în prezent, au fost studiate peste 15 000 de profile cariotipice ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este bine înțeles (fig. 23.2). Până în prezent, au fost studiate peste 15 000 de profile cariotipice ale neoplaziilor maligne, la specia umană. S-a folosit pentru bandarea Q fluorocromul quinacrine mustard; B. Secvența de baze azotate din punctual de translocație (fuziune) al celor două segmente cromozomale din cromozomii fuzionați 8 și 14 într-o celulă din limfomul Burkitt. Săgețile din gelurile de secvențiere indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit, 1993; B. din Perspectives of Genetics, WHO, 1995. Unele restructurări sunt dificil de evidențiat, chiar și cu tehnicile actuale de Citogenetică moleculară, așa cum este cazul translocației t(8;21) (q22; q22), prezentă la aproximativ 15% dintre pacienții cu hemolimfoproliferări maligne. La bolnavii cu leucemie de tip LAM-M3, numai cu ajutorul tehnicii Southern blotting a fost posibilă evidențierea unui rearanjări t(15;17), la nivel molecular. Astăzi, datele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]