11,436 matches
-
mii. Comunicarea în sistemele celulare are câțiva pași comuni: • sinteza de molecule-semnal, • eliberarea de molecule-semnal, • transportul semnalului către celula receptoare, • cuplarea moleculei-semnal pe sistemul de recunoaștere celulară, • inițierea uneia sau mai multor căi de semnalizare intracelulară, • modificările specifice ale funcției celulare, • îndepărtarea semnalului, ce de obicei întrerupe și răspunsul celular. Substanțele bioactive endogene cu rol de semnalizare intercelulară sunt denumite generic mesageri primari. Fiecare dintre sistemele de receptori prezentate mai jos acționează prin intermediul unuia sau mai multor sisteme de efectori intracelulari
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
sinteza de molecule-semnal, • eliberarea de molecule-semnal, • transportul semnalului către celula receptoare, • cuplarea moleculei-semnal pe sistemul de recunoaștere celulară, • inițierea uneia sau mai multor căi de semnalizare intracelulară, • modificările specifice ale funcției celulare, • îndepărtarea semnalului, ce de obicei întrerupe și răspunsul celular. Substanțele bioactive endogene cu rol de semnalizare intercelulară sunt denumite generic mesageri primari. Fiecare dintre sistemele de receptori prezentate mai jos acționează prin intermediul unuia sau mai multor sisteme de efectori intracelulari. Mecanismele sunt diverse, dar strategia este comună, cuprinzând: • recepția
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
de moleculăsemnal sunt reduse. Un caz particular este sinapsa, o structură specializară pentru semnalizarea între neuroni sau între neuroni și celule efectoare (vezi cap. 6). De multe ori producția unui anume substanțe în interiorul unei celule duce la modificări ale funcțiilor celulare ale aceleiași celule. Unii factori de creștere pot acționa astfel (unele celule în cultură pot secreta factori care să le regleze propria creștere). Acest fenomen se numește semnalizare autocrină. Unele celulele pot produce moleculesemnal care acționează aberant sau anormal, sau
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
în alt semnal (mesager secund), care acționează asupra uneia sau mai multor mecanisme de răspuns intracelular. Unul din avantajele acestui sistem este fenomenul de amplificare. Doar câteva molecule, sau chiar una, care acționează asupra unui receptor, pot induce un răspuns celular complet. Numărul mesagerilor extracelulari (de ordinul I) este foarte mare, în schimb posibilitățile de traducere a impactului dintre aceștia și celule sunt relativ reduse numeric și de aceea diverși mesageri extracelulari folosesc același sistem de transducție pentru generarea răspunsului celular
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
celular complet. Numărul mesagerilor extracelulari (de ordinul I) este foarte mare, în schimb posibilitățile de traducere a impactului dintre aceștia și celule sunt relativ reduse numeric și de aceea diverși mesageri extracelulari folosesc același sistem de transducție pentru generarea răspunsului celular. Multe modalități de semnalizare implică producerea sau modificarea concentrației unor molecule mai mici, difuzibile, în citoplasma celulei țintă. In cadrul semnalizării intracelulare, numai astfel de substanțe sunt corect numite mesageri secunzi sau de ordinul II. Frecvent utilizate în acest scop
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
In cadrul semnalizării intracelulare, numai astfel de substanțe sunt corect numite mesageri secunzi sau de ordinul II. Frecvent utilizate în acest scop sunt nucelotidele ciclice de tip adenozin-monofosfat ciclic (AMPc) și guanozin monofosfat ciclic (GMPc), lipide mici derivate din membranele celulare, de tip inozitol trifosfat (IP3) sau diacil-glicerol (DAG), precum și ionii de calciu. Este foarte dificilă investigarea căilor de semnalizare, din mai multe motive. In primul rând, de multe ori concentrațiile de semnal, sau mesager primar, sunt atât de mici încât
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
Toate aceste variații au rațiuni reglatorii și de control, dar sunt dificil de urmărit, cu atât mai mult cu cât de obicei, evenimentele de semnalizare sunt evenimente tranzitorii, care nu lasă urme caracteristice asupra celulei. Nu în ultimul rând, răspunsurile celulare sunt dependente și de caracteristicile temporale ale stimulului, ceea ce se adaugă la complexitatea sistemelor. Pe lângă dezvoltarea extraordinară a tehnicilor de investigare, cele mai puternice concepte recent introduse pentru a depăși asemenea dificultăți de interpretare a funcțiilor într-o rețea complexă
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
poate fi tentată folosind două căi de abord. Abordul tradițional este reprezentat de cel biochimic și farmacologic, în care se identifică biochimic o substanță, se sintetizează sau se extrage din sursa sa naturală, după care se aplică asupra unui model celular și se așteaptă un răspuns. Compușii respectivi pot stimula calea de transducție, și atunci se numesc agoniști sau o pot bloca și atunci sunt antagoniști. Abordul genetic folosește identificarea sau crearea de mutanți (celule sau organisme) cărora le lipsește sau
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
nitric”) și o serie de hormoni liposolubili, trec prin membrană și acționează asupra unor sisteme de recepție intracelulară. Nu se poate prezice efectul unui ligand din natura sa chimică. Acetilcolina, de exemplu, poate acționa ca neuromediator sau inhibitor al activității celulare, prin cuplarea cu diverse tipuri de receptori. Poate activa contracția musculară sau sinapsele neuro-neuronale prin cuplarea cu un canal ionic receptor-dependent, dar se cuplează și cu receptori cu șapte domenii transmembranare ce activează căi de semnalizare GTP-dependente. Există două strategii
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
solitare (subunități). In foarte multe cazuri activarea receptorului este urmată de cuplarea acestuia cu anumite proteine reglatoare care plutesc de asemenea liber în membrană. Procesele de migrare laterală a receptorilor dau posibilitatea acestora să realizeze densități diferite pe suprafața membranei celulare sau în diferite zone strâns legate de anumite compartimente plasmatice. Pe de altă parte există numeroase dovezi care arată că funcționalitatea mecanismelor de transducție depinde deseori de apropierea fizică a proteinelor participante într-o etapă a căii de semnalizare (co-localizare
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
activarea receptorilor este urmată de internalizare și degradarea biochimică a acestora. In astfel de situații este necesar să se sintetizeze noi receptori. De altfel resinteza receptorilor reprezintă un proces permanent, urmat de transportul în membrană în vederea menținerii capacitații de răspuns celular. Alt fenomen observat este cel care privește variația numărului diferitelor tipuri de receptori într-o celulă. In condiții de echilibru numărul diferitelor tipuri de receptori dintr-o celulă este rezultatul raportului dintre rata de sinteză (regenerare) și rata de consum
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
sinteză (regenerare) și rata de consum a acestora. Aici se încadrează explicația majoră a fenomenului de adaptare prin desensibilizare bazată pe scăderea densității membranare a receptorilor respectivi. Toate aceste aspecte sunt legate de fenomenul general de înoire permanentă a proteinelor celulare (turnover), de reglarea expresieii genice (vezi cap. 5.9.17.) și de mecanismele direcționării proteinelor în cadrul dinamicii celulare a membranelor lipidice (vezi cap. 5.11.). Capacitatea de activare de către aceiași stimuli a diverselor tipuri de receptori este variabilă de la o
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
desensibilizare bazată pe scăderea densității membranare a receptorilor respectivi. Toate aceste aspecte sunt legate de fenomenul general de înoire permanentă a proteinelor celulare (turnover), de reglarea expresieii genice (vezi cap. 5.9.17.) și de mecanismele direcționării proteinelor în cadrul dinamicii celulare a membranelor lipidice (vezi cap. 5.11.). Capacitatea de activare de către aceiași stimuli a diverselor tipuri de receptori este variabilă de la o perioada la alta de activitate a celulei. Numărul de receptori activabili variază atât în funcție de anumite condiții legate de
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
stimuli a diverselor tipuri de receptori este variabilă de la o perioada la alta de activitate a celulei. Numărul de receptori activabili variază atât în funcție de anumite condiții legate de cei doi parteneri (mesager primar și receptor) implicați în procesul de activare celulară cât și datorită unor condiții impuse de mediul în care se desfășoară reacția ligand receptor. Capacitatea de activare a receptorilor se poate controla prin procese de reglare homologă și heterologă. In cazul în care mesagerul primar depășește o anumită concentrație
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
altul dar și în funcție de starea de activitate a țesutului. Unul și același mesager poate să inducă reacții diferite în teritorii diferite, uneori aproape diametral opuse. Aceste fenomene au fost explicate prin existența mai multor tipuri sau subtipuri de receptori. Răspunsul celular reprezentând expresia interacțiunii dintre mesager cu tipul de receptor care predomină în teritoriul respectiv. Astfel pentru catecolamine se descriu 5 tipuri de receptori (α1, α2, β1, β2, β3), pentru acetilcolină se descriu două tipuri clasice de receptori (N și M
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
după cuplarea cu receptorul specific declanșează atât`reacția primară ligand receptor cât și pe cea secundară, de activare a semnalizării, până la răspunsul propriu-zis. Aceste substanțe au primit numele de agoniști ai receptorilor. Alte substanțe se pot cupla specific cu receptorii celulari fără ca ulterior să se declanșeze reacțiile secundare intracelulare (liganzi cu “afinitate” pentru receptor, dar fără “eficacitate” a legării de acesta). Aceste substanțe care astfel împiedică accesul agoniștilor la receptori reprezintă antagoniști (competitivi dacă se leagă pe același situs), adică agenți
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
α ale proteinelor G trimerice, cuplează de asemenea GTP și GDP și sunt implicate în transducția semnalului (vezi cap. 7.3). 5.9.2. Receptorii tirozin-kinazici Fosforilarea unor resturi de tirozină din diverse proteine este implicată funcțional în diverse fenomene celulare, de la proliferare și procese de creștere și dezvoltare până la multiple funcții celulare diferențiate. Transducția semnalului la nivel plasmalemal în acest sistem presupune două mecanisme asemănătoare, care au ca substrat molecular fie receptori membranari cu activitate tirozin kinazică, fie receptori cuplați
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
sunt implicate în transducția semnalului (vezi cap. 7.3). 5.9.2. Receptorii tirozin-kinazici Fosforilarea unor resturi de tirozină din diverse proteine este implicată funcțional în diverse fenomene celulare, de la proliferare și procese de creștere și dezvoltare până la multiple funcții celulare diferențiate. Transducția semnalului la nivel plasmalemal în acest sistem presupune două mecanisme asemănătoare, care au ca substrat molecular fie receptori membranari cu activitate tirozin kinazică, fie receptori cuplați cu tirozin-kinaze citoplasmatice distincte structural. Liniile de semnalizare celulară cuprind interacțiuni proteice
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
până la multiple funcții celulare diferențiate. Transducția semnalului la nivel plasmalemal în acest sistem presupune două mecanisme asemănătoare, care au ca substrat molecular fie receptori membranari cu activitate tirozin kinazică, fie receptori cuplați cu tirozin-kinaze citoplasmatice distincte structural. Liniile de semnalizare celulară cuprind interacțiuni proteice, proteine G monomerice și fosforilări proteice. Cea mai mare parte a factorilor de creștere acționează prin intermediul unor receptori cu activitate tirozin-kinazică (RTK). Aceștia sunt proteine cu un singur domeniu transmembranar, grupate perechi. Cuplarea ligandului produce dimerizarea (lipirea
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
mai mare parte a factorilor de creștere acționează prin intermediul unor receptori cu activitate tirozin-kinazică (RTK). Aceștia sunt proteine cu un singur domeniu transmembranar, grupate perechi. Cuplarea ligandului produce dimerizarea (lipirea fizică) a celor două subunități, ceea ce produce juxtapoziția domeniilor intra-celulare, ceea ce duce la unificarea domeniilor kinazice. Acest fenomen duce la fosforilarea reziduurilor tirozinice de la nivelul regiunii C-t, creând situri de legare fosfotirozinice pentru toate proteinele efector ce prezintă domenii denumite PTB (phosphotyrosinebinding) sau SH2. Activarea RTK activează proteinele efectori
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
a GTP-azei asociată cu proto-oncogena c-Ras (rasGAP), fosfatidil inositol-3kinazei (PI-3K), protein fosfatazei 1C (PTP1C), TK din familia Src (PTK). Tirozin-kinaze non-receptor (PTK) Există numeroase tirozin-kinaze intracelulare, ce fosforilează diverse proteine ca urmare a activării semnalelor pentru creșterea și proliferarea celulară. In prezent sunt acceptate două famili distincte de PTK. Familia arhetipală este înrudită cu proteina Src, o TK inițial identificată ca proteina transformatoare din virusul sarcomului Rous, izoforma din celula eucariotă fiind numită c-Src. De altfel numeroase proto oncogene au
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
virusul sarcomului Rous, izoforma din celula eucariotă fiind numită c-Src. De altfel numeroase proto oncogene au fost identificate ca proteine retrovirale. Cealaltă familie este înrudită cu kinaza Janus (Jak). Majoritatea proteinelor din familiile de tirozin-kinaze non-receptor sunt cuplate cu receptori celulari care nu prezintă activitate enzimatică proprie, cum ar fi receptorii pentru citokine, glicoproteinele limfocitare de suprafață CD4 și CD8 receptorul pentru antigene al limfocitelor T. Acest mod de cuplare a receptorilor cu tirozin-kinaze intracelulare seamănă cu o formă disociată de
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
înaltă afinitate aduc SOS la plasmalemă, unde favorizează transformarea GDP-ras în GTP-ras prin schimb GTP/GDP. Astfel GTP-ras inițiază o cascadă de fosforilări (raf-1, MEK, MAP), informația fiind direcționată și amplificată pentru a controla în final expresia genică și diviziunea celulară. Un exemplu de implicație funcțională a asocierii receptorilor cu tirozin-kinaze intracelulare este dat de receptorul nicotinic. Acesta cuprinde un canal ionic tetrameric, iar legarea acetilcolinei duce la tirozin-fosforilarea subunităților α, β și δ, ce favorizează desensibilizarea față de acetilcolină. In acest
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
transmembranar se cuplează cu o subunitate tirozin-kinazică citoplasmică distinctă, ca în cazul receptorului pentru somatotrop cuplat cu JAK2. 5.9.3. Receptorii citokinici Citokinele sunt factori de creștere peptidici și hormoni de creștere ce reglează proliferarea și dezvoltarea multor procese celulare. Printre acestea se numără eritopoetina, interleukinele, interferonul, etc. Receptorii pentru citokine sunt heterotrimeri, cu 2 domenii extracelulare ce se cuplează la ligand și unul singur ce traversează membrana, de obicei un α-helix. Domeniul citoplasmic nu are activitate enzimatică, dar se
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
multitudine de virusuri, bacterii, ciuperci și protozoare. Receptorii de pe celulele cu potențial imun și de pe celulele fagocitare percep macromolecule associate cu microorganismele: ARN dublu de tip viral, flagellin bacterian (proteina flagelilor), LPS (lipopolizaharid) bacterian de la germenii Gnegativi, zymosan din peretele celular al ciupercilor patogene. Receptorii de tip toll din limfocite și alte leucocite (inclusiv NK și T citotoxice) precum și din celulele procesatoare de antigeni (celulele dendritice) se activează în prezența macromoleculelor invadatorilor și produc secreția de citokine proinflamatoare și chemotaxice. 5
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]