1,678 matches
-
alterează tonusul și reactivitatea vasculară nu sunt cunoscute în totalitate; se consideră totuși că aceste mecanime sunt oarecum similare la nivelul mușchiului scheletic și al endoteliului. Altfel spus, insulinorezistența ar putea interfera căile de transducție celulară ce conduc la sinteza endotelială a NO prin aceleași mecanisme moleculare care produc insulinorezistență la nivelul nușchiului scheletic, cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
aceleași mecanisme moleculare care produc insulinorezistență la nivelul nușchiului scheletic, cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per se induce disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare a glucozei, datorită unei fosforilări deficitare a substratelor 1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este redus, iar capacitatea insulinei de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
este redus, iar capacitatea insulinei de a stimula sinteza NO este amputată. Cea de-a doua cale de transducție intracelulară a semnalului insulinic este calea MAPK (mytogen-activated protein kinase), care nu influențează fluxul sanguin tisular și nici eliberarea de NO endotelial, însă stimulează proliferarea și migrarea fibrelor musculare netede din media arteriolară, precum și echilibrul coagulare-fibrinoliză (prin reglarea negativă a producției de PAI-1). Această cale nu este afectată în situațiile date de către insulinorezistență, însă rolul hiperinsulinismului poate fi important în hiperplazia/hipertrofia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a corpului (“upper-body obesity” sau “central obesity”). În ultima perioadă se acordă o importanță specială creșterii concentrației acizilor grași liberi (NEFA-non esterified fatty acids) în plasmă, ca efect al insulinorezistenței la nivelul țesutului adipos, tulburare ce este pusă în legătură cu disfuncția endotelială și procesul de ateroscleroză. Creșterea NEFA plasmatici are loc atât în condiții bazale (post) cât și în starea postprandială, cănd producția acestora nu este supresată de insulină datorită insulinorezistenței țesutului adipos. Studii recente [21, 184] au arătat că expunerea constantă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în aval de fosforilarea substratului IRS. S-a constatat că nivelurile crescute ale NEFA scad capacitatea insulinei de a activa PI3K cu până la 90%, ceea ce sugerează că acest efect este cel puțin în parte responsabil de deficitul de sinteză/eliberare endotelială a NO din cadrul sindromului de insulinorezistență [78]. Un studiu recent [215] a demonstrat că nivelurile crescute ale NEFA (de2-3 ori peste normal) scad cu peste 50% răspunsul vasodilatator endotelio-dependent la testul cu metacholină, în timp ce efectul vasodilatator endotelio-independent (testul cu nitroprusiat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ori peste normal) scad cu peste 50% răspunsul vasodilatator endotelio-dependent la testul cu metacholină, în timp ce efectul vasodilatator endotelio-independent (testul cu nitroprusiat) a rămas neschimbat. Din cele de mai sus rezultă că nivelurile elevate ale NEFA produse de insulinorezistență alterează eliberarea endotelială a NO atât prin interferarea semnalului insulinic cât și prin inducerea unei disfuncții endoteliale per se; cu toate acestea, NEFA nu influențează răspunsul vascular la NO. c. Relația dintre obezitate, insulinorezistență și BDR Această relație a fost investigată mai intens
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în timp ce efectul vasodilatator endotelio-independent (testul cu nitroprusiat) a rămas neschimbat. Din cele de mai sus rezultă că nivelurile elevate ale NEFA produse de insulinorezistență alterează eliberarea endotelială a NO atât prin interferarea semnalului insulinic cât și prin inducerea unei disfuncții endoteliale per se; cu toate acestea, NEFA nu influențează răspunsul vascular la NO. c. Relația dintre obezitate, insulinorezistență și BDR Această relație a fost investigată mai intens în ultimii ani, datorită prevalenței crescute a obezității la pacienții cu BDR și T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
clasa glitazonelor, care reduc insulino- și leptinorezistența, scad de asemenea și REA, la pacienții cu T2DM microalbuminurici. 3.4.7. Rolurile oxidului nitric (NO) în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor determinant al sindromului inflamator subclinic, caracteristic BDR. Scopul acestui capitol este de a detalia principalele mecanisme moleculare prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor determinant al sindromului inflamator subclinic, caracteristic BDR. Scopul acestui capitol este de a detalia principalele mecanisme moleculare prin care disfuncția endotelială intervine în fazele precoce ale aterogenezei/glomerulosclerozei. Una dintre funcțiile esențiale ale endoteliului este controlul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor determinant al sindromului inflamator subclinic, caracteristic BDR. Scopul acestui capitol este de a detalia principalele mecanisme moleculare prin care disfuncția endotelială intervine în fazele precoce ale aterogenezei/glomerulosclerozei. Una dintre funcțiile esențiale ale endoteliului este controlul tonusului vasomotor, deci al fluxului sanguin tisular, în vederea adaptării acestuia la necesitățile metabolice. Stimulul fiziologic este tensiunea la nivelul peretelui vascular (shear stress), ale cărei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
precoce ale aterogenezei/glomerulosclerozei. Una dintre funcțiile esențiale ale endoteliului este controlul tonusului vasomotor, deci al fluxului sanguin tisular, în vederea adaptării acestuia la necesitățile metabolice. Stimulul fiziologic este tensiunea la nivelul peretelui vascular (shear stress), ale cărei variații declanșează secreția endotelială de molecule vasoactive, dintre care cea mai importantă este NO (dar și prostacicline, endotelină, factor hiperpolarizator etc). Mecanismul prin care se produce eliberarea flux-dependentă a NO este creșterea expresiei izoformei endoteliale a NO-sintetazei (eNOS) printr-o cale non-receptor și anume
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
peretelui vascular (shear stress), ale cărei variații declanșează secreția endotelială de molecule vasoactive, dintre care cea mai importantă este NO (dar și prostacicline, endotelină, factor hiperpolarizator etc). Mecanismul prin care se produce eliberarea flux-dependentă a NO este creșterea expresiei izoformei endoteliale a NO-sintetazei (eNOS) printr-o cale non-receptor și anume printr-o fosforilare dependentă de sistemul kinazic AKT. În continuare, NO difuzează subendotelial și produce relaxarea fibrelor musculare netede prin activarea guanilat-ciclazei membranare [145]. a. Stressul oxidativ și vasodilatația endotelio-dependentă Eliberarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
pacienții diabetici ci și un mediator sau factor de risc cardiovascular, ceea ce va impune o reconsiderare a semnificației procesului de glicozilare a proteinelor, atât ca mecanism fiziopatologic cât și ca țintă terapeutică [51]. În concluzie, se poate afirma că disfuncția endotelială este aterogenă prin dezechilibrarea balanței redox între NO și ROS, cu scăparea de sub control a proceselor oxidative; creșterea stressului oxidativ la nivelul peretelui vascular, la care se adaugă mecanismele complexe de scădere a biodisponibilității NO la nivelul microcirculației, au impact
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
sinteză/degradare a constituentelor matrixului extracelular [20]. Din punct de vedere structural, este vorba despre mai multe molecule polipeptidice dimerizate, care au în comun o rețea formată din resturi de cisteină legate între ele prin punți disulfidice. Toate tipurile celulare, (endoteliale, epiteliale, neuronale, hematopoietice sau de origine mezenchimală) au potențialul de a produce TGF-? și pot exprima receptorii celulari pentru acesta. Date recente au arătat că TGF-? este implicat în patogeneza a numeroase stări patologice: astfel, creșterea sintezei sale este asociată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
TGF-? Cle trei izoforme ale TGF (?1,?2 și ?3) sunt codificate de gene distincte, a căror exprimare fenotipică este specifică fiecărui tip de țesut și reglată prin mecanisme complexe. Astfel, expresia mARN pentru TGF-?1 se face predominant în celulele endoteliale și țesuturile conjunctive, în timp ce TGF-?2 este exprimat preferențial în celulele epiteliale și neuronale. De asemenea, TGF-?1 și TGF-?2 sunt exprimate intens în timpul morfogenezei tisulare, în timp ce TGF-?3 este exprimat mai tardiv în epiteliile diferențiate (mature) [221]. Fiecare dintre izoformele TGF-? este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
IGF1 circulant (a cărui creștere se face prin secvența hiperglicemie- hipersecreție de GH), pe când hipertrofia renală (tardivă) are ca substrat producția locală a polipeptidelor IGF, care este în bună măsură autonomă față de nivelurile GH plasmatic. c. Factorul de creștere vascular - endotelial (VEGF) Acesta constă într-o familie de cel puțin cinci isoforme de glicopeptide [233] produse în special de către endoteliile glomerulare în condiții de hipoxie, dar și sub acțiunea AGT II. S-a constatat că nivelul VEGF este mult crescut în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
sale variază sub influența unor factori multipli. În ultimii ani s-au acumulat date care dovedesc că PCR reflectă consecințele nivelurilor crescute ale citokinelor proinflamatorii circulante, în special ale IL-6, care la rândul său este sitmulată de TNF-? (de origine endotelială) și de IL-1 produsă de macrofagele activate. Mecanismul prin care IL-6 influențează activitatea PCR este stimularea sintezei sale hepatice. Alți stimuli ai sintezei PCR sunt moleculele de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, E-selectina), factori chemotactici (MCP-1, M-CSF) și sistemul renină-angiotensină. Secvența
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
2). Aceasta din urmă se caracterizează prin asocierea cu factorii de risc „neconvenționali”, comorbiditate cardio-vasculară importantă și răspuns de regulă nesatisfăcător la terapia nutrițională. Efectele constelației MIA asupra sistemului cardio-vascular nu pot fi (decât didactic) separate de procesul de disfuncție endotelială; cu toate acestea, inflamația cronică subclinică poate produce alterații cardio-vasculare și prin alte mecanisme, dintre care cele mai importante sunt metabolice, în special LDLox, respectiv tulburările de coagulabilitate secundare creșterii activității unor factori cum sunt fibrinogenul, PAI-1 etc. Starea de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cât și cu pacienții non-diabetici cu IRC [75]. Principalele manifestări clinice sunt insuficiența cardiacă fără dureri precordiale și crizele de angină pectorală în cursul ședințelor de dializă, diagnosticul fiind tranșat prin modificările ecocardiografice. Prezența limfocitelor Tk la nivelul leziunilor vasculare endoteliale și al plăcilor de aterom pare să aibă un rol determinant în reducerea numărului de fibre musculare netede și înlocuirea acestora cu țesut fibros; acest proces complex are la bază două mecanisme, pe de o parte declanșarea apoptozei prin intermediul Fas
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
prin intermediul Fas (majoritatea populațiilor de celule T prezintă ligandul Fas exprimat pe suprafață), iar pe de altă parte prin mecanism citotoxic direct, în prezența citokinelor proinflamatorii. Mecanismele prin care inflamația contribuie la formarea trombului vascular au fost sintetizate astfel: -activare endotelială, cu modificarea proprietăților endoteliului, în sensul scăderii capacităților vasodilatatorii și creșterii coagulabilității; -hipersensibilitatea celulelor musculare netede la stimulii vasoconstrictori; -creșterea eliberării metaloproteinazelor (în special de către PMN), care lizează capsula fibroasă a plăcii ateromatoase, cu fisurarea acesteia și expunerea „miezului” lipidic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
noul concept conform căruia malnutriția, inflamația și ateroscleroza sunt „fațete” ale aceleiași boli pare să fie un pas important înainte în abordarea bolilor cronice degenerative, în special a bolii cardio-vasculare și a bolilor renale progresive. 3.6.4. Rolul disfuncției endoteliale în patogeneza inflamației glomerulare din BDR (microalbuminuria „malignă”) În ultimii 20 de ani au fost publicate mai multe studii importante, care au pus tot mai mult în evidență faptul că endoteliul vascular, departe de a fi doar o barieră inertă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
limitarea activității sistemelor pro-coagulante și stimularea fibrinolizei. Aceste funcții sunt variabile în timp și spațiu, în funcție de condițiile locale de organ. Modificarea uneia sau a mai multora dintre aceste funcții în sensul alterării capacității funcționale a organului poartă denumirea de disfuncție endotelială [213]. Endoteliul își exercită aceste roluri prin procese de sinteză ale unor substanțe vasoactive-modulatori (NO, prostanoizi, endoteline, AGT II), citokine (PAI-1, factor von Willebrand, molecule de adeziune,etc) și subtanțe cu rol structural (heparan sulfat). Deoarece funcția endotelială globală nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de disfuncție endotelială [213]. Endoteliul își exercită aceste roluri prin procese de sinteză ale unor substanțe vasoactive-modulatori (NO, prostanoizi, endoteline, AGT II), citokine (PAI-1, factor von Willebrand, molecule de adeziune,etc) și subtanțe cu rol structural (heparan sulfat). Deoarece funcția endotelială globală nu poate fi până în prezent măsurată direct la om, diferitele roluri ale endoteliului pot fi evaluate indirect, prin determinarea vasodilatației endotelio-dependente, nivelurile plasmatice ale moleculelor reglatoare endotelio-derivate (factorul vW, proteina C-reactivă) și probabil microalbuminuria [214]. Cel mai important
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
fi până în prezent măsurată direct la om, diferitele roluri ale endoteliului pot fi evaluate indirect, prin determinarea vasodilatației endotelio-dependente, nivelurile plasmatice ale moleculelor reglatoare endotelio-derivate (factorul vW, proteina C-reactivă) și probabil microalbuminuria [214]. Cel mai important mediator al funcției endoteliale de reglare a tonusului vascular și al vasodilatației endotelio-dependente este oxidul nitric (NO), substanță care este în prezent recunoscută ca cel mai potent vasodilatator endogen. NO se produce la nivelul endoteliului sub acțiunea substanțelor muscarinergice (ex: acetilcolina), din precursorul L-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]