3,095 matches
-
în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-a identificat mecanismul molecular din sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză gena p53 se deosebește principial de alte gene supresoare ale creșterii neoplazice. Dar, acest fapt nu diminuă rolul său esențial pentru viața celulei normale. Produsul de translație al genei p53 - proteina P53 - acționează discret și eficient ca factor de transcriere, având
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eficient ca factor de transcriere, având mai multe domenii de legare la ADN. Cercetări efectuate pe șoareci transgenici au evidențiat un astfel de situs de legare, la nivelul promotorului oncogenei murine mdm 2, implicată în geneza sarcoamelor murine, în care gena mdm2 suferă un proces de amplificare. Proteina P53 are situsuri de legare la promotorul genei creatininkinazei musculare, al genei gadd5, al genei waf 1 și al genelor ig. Ea poate acționa și ca inhibitor al replicării ADN, concluzie desprinsă din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină MDM2 care blochează activitatea genei p53, ceea ce determină proliferarea anarhică a celulelor aflate în plin proces de transformare malignă. Prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteină MDM2 care blochează activitatea genei p53, ceea ce determină proliferarea anarhică a celulelor aflate în plin proces de transformare malignă. Prin fosforilare, P53 formează tetrameri funcționali care stimulează transcrierea diferitelor gene cu rol reglator al ciclului celular printre care și gena waf 1. Produsul acesteia, desemnat Waf 1, Pic 1, Cip 1, iar mai recent, proteina P21, inhibă eficient unele kinaze care intervin în tranziția G1→ S (fig. 20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eficient unele kinaze care intervin în tranziția G1→ S (fig. 20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele asigură trecerea celulelor prin etapele ciclului celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele asigură trecerea celulelor prin etapele ciclului celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supuse acțiunii agenților inductori ai leziunilor ADN, așa cum sunt radiațiile. Astfel, proteina P53 normală blochează evoluția pe calea transformării maligne a celulelor care au acumulat leziuni în ADN, inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor în G1. Leziunile induse în ADN stimulează sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante care interferă cu activitatea proteinei P53 normale. Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca factor de transcriere, stimulând funcționarea genelor care codifică proteine ce blochează parcurgerea de către celulă a anumitor etape specifice ale ciclului celular sau inhibă funcționarea genelor care prin proteinele lor stimulează diviziunea celulară. Acestea sunt cele două mecanisme prin care gena p53 controlează prin produsul său proteinic P53 proliferarea celulară normală și limitează rata de creștere a tumorilor. În condițiile modificării prin mutație chiar și numai a uneia dintre cele două alele ale genei p53, proteina P53 suferă alterare structurală și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent deletată în carcinoame de colon și de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații care induc substituții de aminoacizi în proteina P53. Mutațiile genei p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici. În ansamblu, mutațiile genei p53 sunt determinante pentru aproximativ 50% dintre neoplaziile umane. Afirmația se bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai frecventă a alterărilor genetice din neoplaziile umane. Pierderea stării de heterozigoție constitutivă (LCH - Loss of Constitutive Heterozigosity) care afectează regiunea 17q13 sau întregul cromozom 17 stă la baza etiopatogenezei multor neoplazii umane. În peste 25
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creșterii tumorale (Cooper, 1995). Copii normale ale genei p53 au fost introduse în linii celulare tumorale în care genele endogene p53 au fost deletate sau suferiseră mutație punctiformă. Ca și în cazul genei rb, experiențele de transgeneză au demonstrat că gena p53 normală are capacitatea de a supresa tumorigeneza. Astfel, s-a confirmat calitatea de supresoare a creșterii tumorale a acestei gene. Efectul dominant negativ al proteinei mutante P53 este anihilat, probabil, prin excesul proteinei P53 normale, generat prin amplificarea genică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenei mdm 2, în urma căreia crește nivelul oncoproteinei MDM. Cele mai multe mutații punctiforme ale genei p53 apar spontan, prin erori de replicare și nu prin acțiunea unor agenți mutageni. Erorile de replicare sunt datorate activității mutatoare a ADN polimerazei (a cărei genă a suferit la rândul ei mutație), apoi depurinării și dezaminării 5-metilcitozinei, sub acțiunea unor agenți oxidanți (radicalii liberi ai oxigenului și monoxidul de azot). În insulele CpG, în care restul Citozină este metilat, mutațiile punctiforme apar cu frecvență mare. Spre deosebire de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie scăzută, concluzie bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de viață pe Pământ, nu trebuie să aibă atributul nemuririi, fiind sortit pieirii. Nu întâmplător, celebrul Fr. Jacob, în anul 1970, în „Logica viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene, cu proteinele virusurilor tumorale ADN: antigena mare T de SV40, proteina E1B a adenovirusului și proteina E6 a papillomavirusurilor umane. Oncogena celulară mdm-2 codifică pentru o proteină care funcționează prin legarea cu proteina P53, pe care astfel o inhibă. Gena mdm-2 este frecvent amplificată și supraexprimată în sarcoamele umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]