4,916 matches
-
probabilitatea ca unii dintre băieții unei mame purtătoare (Xh+Xh) să manifeste hemofilie este de 50%, aceștia moștenind de la mamă cromozomul X purtător al alelei mutante, pe când ceilalți 50%, moștenind cromozomul X purtător al genei normale h+, nu vor manifesta hemofilie. În populația generală, se înregistrează o incidență mai mare a hemofiliei la bărbați, față de femei, ceea ce are două explicații. În primul rând, pentru a se manifesta la femei, alela mutantă a hemofiliei trebuie să fie în dublu exemplar, situație care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
manifeste hemofilie este de 50%, aceștia moștenind de la mamă cromozomul X purtător al alelei mutante, pe când ceilalți 50%, moștenind cromozomul X purtător al genei normale h+, nu vor manifesta hemofilie. În populația generală, se înregistrează o incidență mai mare a hemofiliei la bărbați, față de femei, ceea ce are două explicații. În primul rând, pentru a se manifesta la femei, alela mutantă a hemofiliei trebuie să fie în dublu exemplar, situație care se realizează cu o probabilitate mai mică, deoarece ea trebuie să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
purtător al genei normale h+, nu vor manifesta hemofilie. În populația generală, se înregistrează o incidență mai mare a hemofiliei la bărbați, față de femei, ceea ce are două explicații. În primul rând, pentru a se manifesta la femei, alela mutantă a hemofiliei trebuie să fie în dublu exemplar, situație care se realizează cu o probabilitate mai mică, deoarece ea trebuie să fie prezentă atât la o femeie purtătoare (Xh+Xh), cât și la un bărbat hemofil (XhY) din cadrul unui cuplu, ceea ce se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
conduce la avorturi spontane a unor embrioni sau fetuși. Aceasta ar putea fi interpretat ca un patent inteligent al naturii prin care se previne ca sarcina purtătoare a unui homozigot femel să fie finalizată prin nașterea unei fetițe afectată de hemofilie care, atunci când, la rândul ei, atinge vârsta reproducerii și naște copii, moment în care are loc ruperea cordonului ombilical, ceea ce ar duce la hemoragie puternică care tot ar pune în pericol viața acesteia. Femeile heterozigote (Xh+Xh) sunt purtătoare ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
atunci când, la rândul ei, atinge vârsta reproducerii și naște copii, moment în care are loc ruperea cordonului ombilical, ceea ce ar duce la hemoragie puternică care tot ar pune în pericol viața acesteia. Femeile heterozigote (Xh+Xh) sunt purtătoare ale genei hemofiliei, dar ele sunt aparent sănătoase deoarece alela mutantă recesivă h aflată într-unul dintre cei doi cromozomi X nu se poate exprima în prezența genei normale, dominante h+, aflată în cromozomul omolog. Dar această alelă recesivă transmisă prin cromozomul X
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se poate exprima în prezența genei normale, dominante h+, aflată în cromozomul omolog. Dar această alelă recesivă transmisă prin cromozomul X la 50% dintre băieții unei mame purtătoare se va putea exprima fenotipic fără nici o îngrădire și va condiționa manifestarea hemofiliei, deoarece cromozomul Y al acestora, nefiind în cea mai mare parte a sa omolog cu X, nu poate avea în el gena normală h+ care să nu permită exprimarea alelei recesive h. În esență, factorii de coagulare din plasma sangvină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
creează codonul stop TGA, ceea ce determină sinteza unei proteine truncate a factorului de coagulare VIII. Apariția unui codon stop în poziția 2307, adică aproape de terminalul 3’ al secvenței genice și de terminalul COOH al proteinei determină o formă severă de hemofilie. Pentru diagnosticul molecular al hemofiliei se aplică tehnica electroforezei fragmentelor de restricție prin care se evidențiază polimorfismul acestora, cu identificarea markerului molecular - RFLP (fig. 16.38). Când este prezentă o secvență variantă recunoscută de enzima de restricție Bcl I în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
determină sinteza unei proteine truncate a factorului de coagulare VIII. Apariția unui codon stop în poziția 2307, adică aproape de terminalul 3’ al secvenței genice și de terminalul COOH al proteinei determină o formă severă de hemofilie. Pentru diagnosticul molecular al hemofiliei se aplică tehnica electroforezei fragmentelor de restricție prin care se evidențiază polimorfismul acestora, cu identificarea markerului molecular - RFLP (fig. 16.38). Când este prezentă o secvență variantă recunoscută de enzima de restricție Bcl I în regiunea exonilor 17 și 18
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și un fragment de 286 perechi de nucleotide. Când este absent o asemenea secvență variantă, rezultă un singur fragment de ADN care are 1165 perechi de nucleotide. Analiza RFLP asociată cu analiza de pedigree este relevantă în diagnosticul molecular al hemofiliei A (fig. 16.39). În ADN prelevat de la pacientul reper (II-1) afectat de hemolifia A se află un fragment de 879 perechi de nucleotide, ceea ce semnifică prezența mutației în gena pentru factorul de coagulare VIII. Sora acestui bărbat (II- 2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
are în ADN-ul său analizat prin RFLP un fragment unic de 1165 bp, ceea ce înseamnă că nu se află în risc de a face boala, deoarece la el nu există linkaje cu mutația. ura 16.39. Diagnosticul molecular al hemofiliei A prin metoda RFLP și pedigree (modificat din Passarge, 2001). În afară de mutațiile punctiforme sunt frecvente rearanjamentele din secvența de nucleotide a genei factorului VIII în care este implicat intronul lung dintre exonii 22 și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
punctiforme sunt frecvente rearanjamentele din secvența de nucleotide a genei factorului VIII în care este implicat intronul lung dintre exonii 22 și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența sângerărilor sunt dependente de activitatea reziduală a factorului VIII (tabelul 16.8). Hemofilia are o frecvență de 1 la 10 000 băieți nou-născuți. Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
implicat intronul lung dintre exonii 22 și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența sângerărilor sunt dependente de activitatea reziduală a factorului VIII (tabelul 16.8). Hemofilia are o frecvență de 1 la 10 000 băieți nou-născuți. Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
intronul lung dintre exonii 22 și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența sângerărilor sunt dependente de activitatea reziduală a factorului VIII (tabelul 16.8). Hemofilia are o frecvență de 1 la 10 000 băieți nou-născuți. Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de deficiența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exonii 22 și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența sângerărilor sunt dependente de activitatea reziduală a factorului VIII (tabelul 16.8). Hemofilia are o frecvență de 1 la 10 000 băieți nou-născuți. Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de deficiența factorului de coagulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și 23 (Passarge, 2001). Severitatea și frecvența sângerărilor sunt dependente de activitatea reziduală a factorului VIII (tabelul 16.8). Hemofilia are o frecvență de 1 la 10 000 băieți nou-născuți. Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de deficiența factorului de coagulare IX. 16
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Există două tipuri de hemofilie - hemofilia A și hemofilia B. Hemofilia A este determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de deficiența factorului de coagulare IX. 16.2.3. HEMOFILIA CAUZATĂ DE MUTAȚIE INSERȚIONALĂ RETROTRANSPOZONICĂ În genomul uman au fost identificate lungi secvențe repetitive intercalate printre secvențele genice. Asemenea secvențe sunt denumite LINE (de la Long Interpsersed Nuclear
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
determinată de deficiența factorului VIII de coagulare care funcționează ca un cofactor în activarea factorului X la factorul Xa în cursul fazei intermediare din cascada de coagulare. Hemofilia B este determinată de deficiența factorului de coagulare IX. 16.2.3. HEMOFILIA CAUZATĂ DE MUTAȚIE INSERȚIONALĂ RETROTRANSPOZONICĂ În genomul uman au fost identificate lungi secvențe repetitive intercalate printre secvențele genice. Asemenea secvențe sunt denumite LINE (de la Long Interpsersed Nuclear Elements). Ele sunt de fapt retrotranspozoni care în contrast cu retrovirusurile sunt lipsite de LTR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
funcției acelei gene, având efectul unei mutații. Cercetările lui Kazazian și colaboratorii (1988) au descoperit un mecanism nou de mutație la specia umană, și anume inserția de novo a secvenței L1 în gena factorului de coagulare VIII, asociată cu manifestarea hemofiliei A. Secvențele L1 reprezintă o familie de elemente repetitive, lungi, intersperse (LINE) prezente dispers în aproximativ 105 còpii, distribuite în tot genomul uman. Lungimea integrală a unui element L1 este de 6,1 kb, dar majoritatea còpiilor sale din genomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de lungime aproape integrală dintr-o linie celulară de teratocarcinom. Kazazian și colaboratorii (1988) au descoperit inserții ale retrotranspozonilor L1 în exonul 14 al secvenței genei factorului VIII de coagulare la doi dintre cei 240 de pacienți neînrudiți, afectați de hemofilie A. Aceste inserturi au fost de 3,8 kb și, respectiv 2,3 kb și au avut sectoare 3’ ale secvenței L1, incluzând traiecte poli(A), creind situsuri țintă pentru duplicații de cel puțin 12 și 13 nucleotide în secvența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sunt aproape identice cu secvența consens a cADN L1 (Skwronski și Singer, 1986). Aceste date arată că în cazul genomului uman, anumite secvențe L1 pot fi dispersate printr-un intermediar ARN și respectiv, revers transcripție. Asemenea evenimente moleculare pot induce hemofilie, prin mecanismul mutației inserționale, ceea ce explică apariția condiției patologice și în anumite cazuri fără antecedente familiale. Este foarte important pentru medicul care acordă sfatul genetic ca să știe dacă hemofilia este o condiție familială generată de apariția unei mutații punctiforme în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
intermediar ARN și respectiv, revers transcripție. Asemenea evenimente moleculare pot induce hemofilie, prin mecanismul mutației inserționale, ceea ce explică apariția condiției patologice și în anumite cazuri fără antecedente familiale. Este foarte important pentru medicul care acordă sfatul genetic ca să știe dacă hemofilia este o condiție familială generată de apariția unei mutații punctiforme în linia germinală a unui strămoș dat al cazului index (propositus sau proposita) și care s-a transmis mendelian și X-lincat, sau este consecința unei inserții de novo a unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
dezvoltării ontogenetice a individului afectat, în linia de celule determinate să devină precursorii elementelor figurate ale sângelui. Cercetările efectuate de Brooks și colaboratorii (2003) au descoperit o inserție a retro-transpozonului Line 1 în gena factorului de coagulare IX, care induce hemofilie B de severitate medie, la masculii de câine. Câinii afectați de asemenea hemofilie B au prezentat o activitate normală a factorului IX de coagulare a sângelui de aproximativ 5% și o reducere proporțională a concentrației proteinei factorului IX de coagulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
elementelor figurate ale sângelui. Cercetările efectuate de Brooks și colaboratorii (2003) au descoperit o inserție a retro-transpozonului Line 1 în gena factorului de coagulare IX, care induce hemofilie B de severitate medie, la masculii de câine. Câinii afectați de asemenea hemofilie B au prezentat o activitate normală a factorului IX de coagulare a sângelui de aproximativ 5% și o reducere proporțională a concentrației proteinei factorului IX de coagulare, ceea ce a determinat un fenotip de hemofilie B medie. Pe baza analizei Southern
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de câine. Câinii afectați de asemenea hemofilie B au prezentat o activitate normală a factorului IX de coagulare a sângelui de aproximativ 5% și o reducere proporțională a concentrației proteinei factorului IX de coagulare, ceea ce a determinat un fenotip de hemofilie B medie. Pe baza analizei Southern Blot și a utilizării tehnicii de amplificare PCR a ADN genomic, autorii au descoperit existența unei inserții mari de 1,5 kb la nivelul intronului 5 al genei factorului IX de coagulare la un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
analizei Southern Blot și a utilizării tehnicii de amplificare PCR a ADN genomic, autorii au descoperit existența unei inserții mari de 1,5 kb la nivelul intronului 5 al genei factorului IX de coagulare la un mascul canin afectat de hemofilie B. Acest insert a fost reprezentat de transpozon canin de tip Line 1 trunchiat 5; urmat de un traiect 3’ poli(A) de aproximativ 200 de nucleotide, flancat de o repetiție directă de 15 perechi de nucleotide. Inserția a putut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]