2,387 matches
-
însoțitor ș.a.m.d. Odată cu dezvoltarea generală a științelor biomedicale în secolul XIX, a fost posibilă aplicarea metodelor de cercetare și în domeniul cancerelor. Astfel, au fost efectuate studii extensive, îndeosebi anatomo-clinice, bacteriologice și parazito logice, privind etiologia infecțioasă a neoplaziilor. Odată cu descoperirile capitale ale lui Pasteur și Koch, ideea originii infecțioase a cancerului a renăscut pe o nouă bază, plauzibilă și modernizată. 1.2.3.1. Etiologia bacteriană și parazitară La sfârșitul secolului XIX și primele decenii ale secolului XX
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Fibiger (1867-1928), profesor de anatomie pa tologică la Copenhaga, care a susținut, evident eronat, că protozoarul numit de el Spiroptera carcinoma ar produce cancer la șoareci și șobolani. Infirmarea ulterioară a produs o mare decepție. Încrederea în etiologia infecțioasă a neoplaziilor a intrat într-o eclipsă și în urma descoperirii carcinogenezei chimice, respectiv reușita producerii de carci noame cu celule scuamoase, prin badijonarea repetată a urechii de iepure cu gudroane. Înainte de a trece în revistă implicarea unor virusuri în oncogeneză, este necesar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Reed, J. Caroll și J. Lazear) au anunțat descoperirea celui de al treilea virus, cel al febrei galbene. Metoda ultrafiltrării și implicit testarea infectivității lichidului trecut prin filtrele bacteriologice, a fost aplicată aproape în același timp și în studiul unor neoplazii la animale. Astfel, în 1898, J. M’Faydan și F. Hobday în Anglia, au publicat reușita transmisibilității papiloamelor câinelui, prin inocularea, la animalul indemn, de filtrate acelulare din lizate de țesut papilomatos. În același an 1898, Giuseppe Sanarelli (1864-1940), specializat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
filtrate, care a readus încrederea în teoria virală a cancerului, a devenit o preocupare constantă în deceniul 1930-1940. Cei care s-au lansat în asemenea investigații se așteptau la găsirea unor modele patogenice care să poată fi extrapolate și la neoplaziile umane. Fără îndoială că s-au obținut și câteva asemenea repere, dar câștigul cel mai spectaculos nu s-a limitat la oncologia virală, ci la apariția și dezvoltarea vertiginoasă a unei noi științe: biologia celulară și moleculară. În 1930, tânărul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Nobel pentru lucrările dedicate mecanismelor ionice implicate în procesele de excitație-inhibiție la nivelul membranei neuronului, cu trei ani înaintea socrului său. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială O altă dovadă a implicării virusu rilor în etiologia unor neoplazii la animale a fost adusă în 1932 de către Richard Edwin Shope (1901-1966) de la Rockefeller Institute din Prince ton. Acest cercetător a descris, inițial la iepurii sălbatici, for ma țiuni cornoase da to rate unor infecții cu un Poxvirus. Ulterior, el
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fac apariția, devenind patogene în sens productiv sau în sens carcinogen. În interiorul unei incluzii nucleare și în citoplasmă se remarcă o mulțime de particule virale. La unele dintre virusurile herpetice cu potență oncogenă, atât virulența citocidă cât și generarea de neoplazii depind fie de macroclimat (factorii climatici, de pildă), cât și de structura și funcționalitatea organismului receptor, în ultimă instanță a celulei gazdă. Un exemplu în acest sens îl oferă chiar virusul Lucké de la broasca leopard. Aici jocul între infecția productivă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care, cultivate in vitro, au fost capabile să inducă transformări celulare de tip neoplazic. Virusul s-a dovedit a fi limfoproliferativ în limfocitele B, autorii considerând că este capabil să producă limfoame la aceste specii. Pentru etiopatogeneza și epidemiologia unor neoplazii herpesvirale umane, o importanță deosebită a avut-o cercetarea ce s-a adresat gamma-herpesvirusurilor prezente la primatele nehumanoide. Virusul cancerului mamar al șoricioaicelor Mouse mammary tumor virus (MMTV) a fost descoperit de geneticianuloncolog american John Joseph Bittner de la „Jackson Laboratory
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ani), i-a oferit satisfacția că nu fusese o vox clamandi in deserto atunci când susținuse că mai multe forme de cancere umane sunt provocate de virusuri. În timpul existenței sale, au intrat în conștiința medicilor 8 virusuri oncogene capabile să dea neoplazii la om. Pentru activitatea sa științifică, L. Gross a fost distins cu multe premii academice și titluri de Doctor Honoris Causa. De reținut că după 1955, Ludwik Gross s-a asociat în cercetările pe care le făcea cu câțiva oameni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
human-T cell lymphotropic I“ (HTLV-1) și XMRV, în timp ce polyomavirusul murin este strâns înrudit cu „human Merkel cell polyomavirus“, care cauzează la om majoritatea formelor de carcinoame cu celule Merkel. Virusurile polioma Acești agenți virali oncogeni, descoperiți inițial la șoareci, produc neoplazii la o mare varietate de specii animale. Așa cum am precizat mai înainte, primul reprezentant polioma (cel de la șoarece) a fost descoperit în 1953 de către Ludwik Gross. Această prioritate a sa a trebuit însă să fie împărțită cu Sarah Elizabeth Stewart
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celule. SV40 poate constitui și un cocarcinogen, alături de anumiți carcinogeni chimici, precum produsul „crocidolite“ (azbestul albastru). Așadar, după descoperirea acestor câtorva virusuri oncogene „istorice“ la animale, în ultimii 30-40 de ani etiologia virală a putut fi dovedită și în alte neoplazii. Reproducem în tabelul 1-1 după Radu Moga Mânzat câteva dintre genurile și speciile de retrovirusuri care produc neoplazii la animalele domestice și sălbatice. Multitudinea de neoplazii la animale sălbatice și domestice induse de oncovirusuri, mai ales cele descoperite după 1970
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
descoperirea acestor câtorva virusuri oncogene „istorice“ la animale, în ultimii 30-40 de ani etiologia virală a putut fi dovedită și în alte neoplazii. Reproducem în tabelul 1-1 după Radu Moga Mânzat câteva dintre genurile și speciile de retrovirusuri care produc neoplazii la animalele domestice și sălbatice. Multitudinea de neoplazii la animale sălbatice și domestice induse de oncovirusuri, mai ales cele descoperite după 1970, au dat teoriei virale a cancerului baza clinică și experimentală de care avea nevoie. Oncovirusologia a devenit o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în ultimii 30-40 de ani etiologia virală a putut fi dovedită și în alte neoplazii. Reproducem în tabelul 1-1 după Radu Moga Mânzat câteva dintre genurile și speciile de retrovirusuri care produc neoplazii la animalele domestice și sălbatice. Multitudinea de neoplazii la animale sălbatice și domestice induse de oncovirusuri, mai ales cele descoperite după 1970, au dat teoriei virale a cancerului baza clinică și experimentală de care avea nevoie. Oncovirusologia a devenit o ramură științifică consolidată, de sine stătătoare, ocupând un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un filtrat acelular din Veruca vulgaris este capabil să reproducă papiloamele caracteristice 42 (Ciuffo însuși a fost cobaiul acestei experiențe). După ce mai bine de o jumătate de secol nu au mai fost aduse argumente solide privind etiologia virală a unor neoplazii umane, după 1960 asemenea argumente au început să apară și să se multiplice, în mai multe zone de pe Terra. Limfomul Burkitt și virusul Epstein-Barr În 1957, medicul irlandez Denis Burkitt lucra în Africa la Muloga Hospital (în orașul Kampala de lângă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
luată în consi derare. Doi ani mai târziu, un compatriot, clinicianul V. Watkins lansa, în același spirit, teoria ereditară a cancerului (bazat pe anchete în familiile de canceroși). Cu toate acestea, ideea implicării unor factori genetici în transmiterea verticală a neoplaziilor nu a fost luată în discuție decât după 1914, an în care a aderat la acest concept și prestigiosul histolog german Theodor Boveri (1862-1915).74 În acel an 1914, Th. Boveri preciza: a) problema tumorală este o problemă celulară; b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
deoarece aduce în primul plan al atenției terenul receptiv, respectiv modificările pe care agenții cancerigeni le induc în structura ADN și ARN celular. Astfel, putem să ne dăm seama cu ușurință că la baza succesului ulterior al teoriei cromozomiale a neoplaziilor se află toate cuceririle de genetică celulară și moleculară cumulate în secolul XX. Reținem aici în special orizontul mutagen relevat de către Hugo de Vries, încă de la începutul acestui secol, căruia Hermann Müller i-a dat, după 1920, prin experiențele sale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
hibridării unor sonde specifice marcate fluorescent realizate prin tehnologii de ADN recombinat etc. În ultimele decenii, s-au introdus tehnici și metodologii uimitor de variate și selective, a căror enumerare depășește cadrul acestei abordări bioistorice rezumative. l Legătura deterministă dintre neoplazii și anomaliile cromozomiale. Prima probă a legăturii in disolubile cancer - anomalie cromozomială a fost adusă în 1960 de către americanii Peter C. Nowell și David A. Hungeford. Peter C. Nowell a debutat în 1949 ca biochimist, lucrând inițial cu Baldwin Lucké
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trebuie să mai accentuăm faptul că o asemenea cunoaștere duce în mod cert și la aflarea unor determinisme patologice la nivel molecular, care perpetuează vastul portofoliu al bolilor ereditare. O componentă a acestui portofoliu o reprezintă predispoziția eredi tară pentru neoplazii, care concură alături de diferitele cauze determinante (fizice, chimice, infecțioase) la instalarea bolii și metastazarea celulelor transformate canceros. Cartografierile au reprezentat unul din primii pași pe drumul către descifrarea la nivel molecular a genomului uman. Alfred Henry Sturtevant din echipa lui
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proiectul de descifrare a genomului canceros, se precizează că scopul cercetărilor este detectarea modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase pornită din această celulă. Se cunoaște în prezent în oncogenetică faptul că neoplazia apare atunci când o celulă este supusă câtorva modificări moleculare succesive stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au acumulat un număr critic de astfel de modi ficări, ele devin celule „canceroase
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
structurale în secvențele de nucleotide ale genei. 80 % dintre mutațiile genei p53 sunt tranziții G-c→A-T la nivelul codonilor 175, 248 și 273. Evident că mutațiile genei P53 anihilează funcția supresoare de tumori a acesteia, favorizând persistența și metastazarea neoplaziilor ca și deturnarea de la evoluția firească spre apoptoză a celulelor în care repararea defectelor ADN-ului este imposibilă. De altfel, așa cum precizează Lucian Gavrilă și colab., mutații punctiforme și deleții ale genei p53 au fost frecvent puse în evidență în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mari decât cele normale a fost depistată în celulele tumorale: gena care o codifică este amplificată în 15% din cancerele gastrice și 10% din cancerele colorectale. De asemenea, respectiva ciclină E depășește limitele fiziologice în cancerele gastro-urinare, pulmonare, leucemii și neoplazii maligne ale pielii 2, ca de altfel și în cancerele de sân.14 Relația dintre multiplicarea virală și celula gazdă, în sensul că virusurile folosesc „mașinăria“ celulei pe care au parazitat-o pentru a se înmulți, este cunoscută de peste 70
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
frecvență de apariție este apreciată a nu fi inițial foarte mare: una la 107 litere. Acest număr mic de mutații spontane (1 la 10 milioane de acțiuni replicative ale ADN-ului celular) apare ca insuficient pentru a explica dezvoltarea unei neoplazii în cursul vieții organismului. Dacă ne gândim însă la mărimea genomului uman (-3x109 baze), s-ar putea ajunge aproximativ la 300 de erori per celulă și diviziune celulară. Se estimează că existența și intrarea în funcțiune a unor mecanisme de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
desrăsucind și separând cele două catene). La E. coli au fost descoperite (până în 2009) 14 asemenea enzime iar la drojdia de bere 130. Mutațiile survenite în structura genelor care codifică helicazele umane duc la boli ereditare cu nete predispoziții către neoplazii apărute timpuriu, precum sindroamele Bloom, Werner, Rothmund-Thompson ș.a. Punctul de inițiere de unde începe despicarea helixului, a fost numit originea replicării (origin of replication). Structura care se crează consecutiv este cunoscută ca bifurcație replicativă (replication fork). (Fig. 3-13). Intervenția helicazei la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de moarte sau b) imortalizare. Toate aceste considerații ar părea că sunt excesiv teoretice, abstractul lor invitând la o răbdătoare urmărire a concluziilor unor cercetări ivite în ultimii 10-15 ani. Legătura lor cu medicina viitorului (bolile cronice degenerative, ereditare congenitale, neoplaziile ș.a.) este însă de necontestat. Astfel: a) în cazul în care telomerele devin prea scurte, ele au o tendință de a se desface (din structura lor îndeobște închisă). Celula detectează lipsa de acoperire „pe care o consideră“ ca fiind o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
implică activarea frânelor moleculare p.53 și p.Rb, astfel încât se ajunge la o oprire a proliferării celulare. Contrar a ceea ce s-ar putea crede, senescența nu protejează organismul de inițierea și difuzarea unor clone canceroase, dimpotrivă, îmbătrânirea poate favoriza apariția neoplaziilor. Cu telomerele scurtate la un nivel critic, se poate ajunge la o inactivare a p.53 și p.Rb, ceea ce înseamnă de fapt că și astfel de celule (cu telomere scurtate n.n.) continuă să prolifereze, adică să-și mențină cvasi-constantă lungimea telomerelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu antigenul T (formarea de complexe cu antigenul T). În ultimii ani, s-a constatat însă că simpla blocare a căii p.53 → p.21 și Rb nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu se mulțumesc să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]