13,216 matches
-
proteinele.E. Chargaff merita un premiu Nobel, de care a fost însă privat. 3.1.3. Eterogenitatea morfo-funcțională a moleculei de ADN O primă constatare care reiese din cercetările de după 1995 este aceea că din punct de vedere morfofuncțional, materialul gene tic al eucariotelor este în exces, față de rolul pe care molecula de ADN îl joacă în economia celulară. E dificil de explicat din ce cauză unele orga nisme inferioare omului ca poziție în arborele filogenetic posedă un ma terial ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inferioare omului ca poziție în arborele filogenetic posedă un ma terial ADN nuclear de sute de ori mai abundent ca specia Homo sapiens-sapiens. Iar paradoxul continuă: doar 2% din ADN uman codifică proteine, restul este necodant. Cu alte cu vinte, genele sunt doar insule într-o mare de secvențe de ADN aparent neco dant. Acesta, denu mit și ADN „egoist“ sau ADN satelit, joacă, totuși, un rol în reglarea expresiei genelor (Louisa Wood, în bibliografie). Eterogenitatea din cadrul moleculei de ADN și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
uman codifică proteine, restul este necodant. Cu alte cu vinte, genele sunt doar insule într-o mare de secvențe de ADN aparent neco dant. Acesta, denu mit și ADN „egoist“ sau ADN satelit, joacă, totuși, un rol în reglarea expresiei genelor (Louisa Wood, în bibliografie). Eterogenitatea din cadrul moleculei de ADN și mai ales existența a trei tipuri de ADN-satelit a fost pusă în evidență prin mai multe metode. Ne vom limita în a semnala aici doar două dintre ele: a) centrifugarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala canceroasă este rezultatul unei dereglări majore a structurii și funcțiilor normale ale genelor implicate în diviziunea celulară în general și în replicarea acizilor nucleici în special, ci și faptul că organismul posedă la nivel molecular mecanisme care sesizează defectele apărute în structura ADN precum și mecanismele capabile să remedieze aceste deficiențe (mecanisme de reparare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în numeroase experimente, efectuate mai ales după 1990. Ideea centrală care reiese din acestea este că procesul de transformare malignă, indiferent dacă el este provocat de factori fizici, chimici sau virali, constă din acumularea unor mutații independente la nivelul unor „gene cheie“. În cursul existenței sale, genomul organismelor vii este modelat de mutații care fie a) activează protooncogenele, fie b) perturbă și adesea inactivează genele supresoare tumorale. Astfel, transmiterea informației genetice conținută în genom, poate fi alterată de-a lungul numeroaselor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
provocat de factori fizici, chimici sau virali, constă din acumularea unor mutații independente la nivelul unor „gene cheie“. În cursul existenței sale, genomul organismelor vii este modelat de mutații care fie a) activează protooncogenele, fie b) perturbă și adesea inactivează genele supresoare tumorale. Astfel, transmiterea informației genetice conținută în genom, poate fi alterată de-a lungul numeroaselor generații de cicluri celulare în care are loc replicarea ADN. Fenomenul poate fi comparat cu dactilografierea unui text a cărui copiere poate strecura spontan
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specia umană (fiecare helicază este specifică tipului de acid nucleic asupra căruia acționează, desrăsucind și separând cele două catene). La E. coli au fost descoperite (până în 2009) 14 asemenea enzime iar la drojdia de bere 130. Mutațiile survenite în structura genelor care codifică helicazele umane duc la boli ereditare cu nete predispoziții către neoplazii apărute timpuriu, precum sindroamele Bloom, Werner, Rothmund-Thompson ș.a. Punctul de inițiere de unde începe despicarea helixului, a fost numit originea replicării (origin of replication). Structura care se crează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cromozomii de la eucariote sunt lineare. Așadar ele au două capete, deosebindu-se de cromozomii bacterieni, ca de exemplu cei de E. coli, care sunt cercuri închise, deci fără capete. Molecula de ADN a unui cromozom tipic conține: o rețea de gene lineare (codificatoare de proteine și ADN-uri, presărate cu o cantitate însemnată de ADN necodificator). În ADN-ul necodificator sunt incluse: a) porțiuni care formează centromerul și b) porțiuni aflate la capătul cromozomului, telomerele. Centromerele, formate dintr-un ADN compact
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
senescenței.16 „Cobaiul“ acestor experimentări a fost un protozoar ciliat, Tetrahymena thermophila, care, spre deosebire de alte eucariote, posedă un micronucleu cu setul normal de cromozomi și în adiție un macronucleu cu cromozomi fragmentați în multiple segmente mici de ADN, cu aceleași gene ca și cele pentru ARN ribosomal. Această particula ritate a făcut posibilă determinarea secvențelor ADN extra cromo zomial, a cărui capete prezintă multiple repetiții ale unui hexanucleotid CCCCAA, găsit și la ADNul din micronuclei. Pentru a clarifica această observație, Elizabeth
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acoperire „pe care o consideră“ ca fiind o vătămare a ADN și astfel, folosind frâna moleculară p53, își stopează creșterea. Proteina 53, la rându-i, activează p21WAF1, care blochează acțiunea câtorva CDK, prevenind astfel fosforilarea pRb. Fără pRB hiperfosforilat, câteva gene critice pentru tranziția G1/S nu sunt transcrise, blocând ciclul celular (fig. 3-42). Oprirea ciclului celular în cazul sesizării de către celulă a scurtării telomerelor sale, nu înseamnă scoaterea acelei celule din cursa pentru supraviețuire. Cele mai multe își continuă ulterior seria de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a se vedea mai departe modul de acțiune al unor oncoproteine virale ca inductori ai fenomenului de imortalizare celulară = cancerizare. Operațiunile de reglare (ca și cele de dereglare) ale producției și activității telomerazei, sunt „țintite“ la diferite nivele: atât asupra genei h TERT ca atare, cât și asupra relației acesteia cu ARN m și cu telomeraza (funcționează reglarea feedback). De reținut că gena h TERT, localizată pe brațul scurt al cromozomului 5, este semnificativ amplificată în diferite forme de cancer și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu intră „în patul lui Procust“ al lucrării de față. Celor interesați, le recomandăm referatul general semnat de echipa lui Yu-Shen Cong, profesor la Universitatea din Dallas.31 30 A. Zhang et al., Frequent amplification of the telomerase reverse transcriptase gene in human tumors, Cancer Res., 2000, 60, pp. 6230-6235. Discuțiile despre rolul telomerazei în procesul de împiedicare a senescenței și mai ales în promovarea transformării de tip canceros a celulelor au adus, vrând nevrând, în prim plan o realitate: celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu se mulțumesc să anihileze paznicii, ci scot din uz și sisteme centrale de supraveghere (putem să le comparăm cu aparatele de supraveghere video din interiorul băncii atacate). Una din aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu se mulțumesc să anihileze paznicii, ci scot din uz și sisteme centrale de supraveghere (putem să le comparăm cu aparatele de supraveghere video din interiorul băncii atacate). Una din aceste gene a fost identificată recent: ea a primit numele de SEN6 și este localizată pe porțiunea distală a brațului lung al cromozomului 6. În mod normal, ea este responsabilă pentru senescența celulară la fibroblaste și alte celule. Respectiva genă, odată anihilată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Massachusetts, condusă de profesorul E. J. Androphy, relata că imortalizarea celulelor de mamifere cultivate in vitro cu p.E6 a virusului HPV se produce prin supraactivarea factorului transcripțional HLTF. Respectivul factor induce la rându-i o puternică activare a expresiei genei E6, urmată de o producție crescută de telomerază. Telomeraza în cantitate mare scoate din uz „frâna celulară“ p.53. Din aceste experiențe a reieșit că un mutant al p.53 (deci alterarea componenților frânei) duce la același rezultat: producție în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecției cronice cu tipurile de risc înalt ale Papillomavirusurilor umane (HR-HPV) este schițat în fig. 3-50. Fig. 3-50. În mod normal, dinamica ciclului este reglată și de complexul proteinic pRb-e2F (stânga). Respectivul complex exercită un control, inclusiv „o frână“, asupra genei promotor, care codifică p.16INK4a. Infecția cronică cu tipurile oncogene cu risc înalt al virusurilor Papillomatozei (HR - HPv) inactivează acțiunea inhibitoare a complexului proteinic p.Rb-e2F (dreapta). În această situație, factorul transcripțional e2F eliberat, contribuie esențial la progresia ciclului celular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în patogeneza carcinomului scvamos de col uterin, române totuși în picioare. Putem presupune că în unele celule din sfera genitală (mai ales cele cervicale), odată infectate cu virusul herpetic de tip 2, sunt capabile să supraviețuiască, iar un subset de gene virale să se exprime pe parcursul infecției persistente ori abortive. Este neîndoielnic că infecția cu virusul herpetic de tip 2 la nivelul sferei genitale, fie a celulelor normale neinfectate cu virusul Papillomatos, (HPV) fie a celor deja infectate cu virusul Papillomatos
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusul herpetic de tip 2 la nivelul sferei genitale, fie a celulelor normale neinfectate cu virusul Papillomatos, (HPV) fie a celor deja infectate cu virusul Papillomatos „de mare risc oncogen“ (HPV-HR, produce prin ea însăși evenimente mutagene și rearanjamente ale genelor care sunt implicate în multiplicarea celulară. B. Proprietățile neoplazice ale mtrII și mtrIII pot contribui de asemenea la alterarea mecanismelor de multiplicare. Aici a fost semnalată o „enigmă“. Deși s-a stabilit că virusul herpetic de tip 2 nu induce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Guangxi 25-40 de cazuri pe an la 100.000 locuitori), față de Europa sau USA, unde incidența nu depășește 2-3 cazuri pe an la 100.000 locuitori. EBV imortalizează eficient limfocitele B umane. Cel puțin zece (dintre cele aproximativ 100 de gene ale EBV se află în vizibilă activitate în limfoblastele ce proliferează activ. Despre trei dintre aceste gene (LMP) s-au cumulat date suficiente pentru a le declara factori de imortalizare celulară. Infecția cu virusul Herpes Simplex 2, abortivă sau persistentă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
depășește 2-3 cazuri pe an la 100.000 locuitori. EBV imortalizează eficient limfocitele B umane. Cel puțin zece (dintre cele aproximativ 100 de gene ale EBV se află în vizibilă activitate în limfoblastele ce proliferează activ. Despre trei dintre aceste gene (LMP) s-au cumulat date suficiente pentru a le declara factori de imortalizare celulară. Infecția cu virusul Herpes Simplex 2, abortivă sau persistentă, are două feluri de con secințe: când se produce în celule epiteliale neinfec tate (a); ea poate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de creștere elaborat de herpes virusul 2, pot evolua către carci noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 200÷247 PCRIAM 06.02.2015 11:04 Page 213 canadian Walter Canon o numea metaforic „înțelepciunea corpului“ (the widsom of the body), reglează atât cantitatea cât și durata de acțiune a produsului genei c-MYC și prelungirea duratei de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
LAMP 1 activează superexpresia moleculelor antiapoptotice de tipul Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1 (B. N. D’Souza și colab., 2005.52 Aceeași oncoproteină blochează factorii proapoptotici precum Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident, toate aceste acțiuni exercitate de proteinele codificate de genele latente ale EBV favorizează inițierea și desfășurarea ulterioară a procesului carcinogenetic cu etiologie EBV. HHV-8 a fost etiologic implicat într-o serie de afecțiuni neoplazice mai cunoscute (sarcom Kaposi, respectiv KS) sau mai rare, precum boala Castelman: MCD (Multicentric Castelman
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de afecțiuni neoplazice mai cunoscute (sarcom Kaposi, respectiv KS) sau mai rare, precum boala Castelman: MCD (Multicentric Castelman’s Disease), ori limfomul PEL (Primary Effusion Lymphomas). Cercetările lui Patrick S. Moore de la Universitatea din Pittsburgh au putut dovedi că expresia genelor virale HHV-8 este mai dependentă de an samblul factorilor ambientali ai virusului decât exprimarea unor factori intrinseci (pe care virusul îi posedă în structura sa). Și acest virus herpetic poate codifica în celula parazitată o serie de produși proteinici. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
decât exprimarea unor factori intrinseci (pe care virusul îi posedă în structura sa). Și acest virus herpetic poate codifica în celula parazitată o serie de produși proteinici. În fapt, autorul a putut observa existența unui mod de expresie al unor gene la diferitele tipuri de tumori: MCD, KS sau PEL. Astfel, determinarea tiparului expresiei genelor virale in situ are o importanță majoră pentru descoperirea factorilor cheie în tumorigeneza indusă de HHV-8. În lucrările publicate, autorii discută rolul câtorva produși ai unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]