1,458 matches
-
oncogenetic și, în egală măsură, pe cel terapeutic. Dar respectiva cale de recepție și transducție interesează mai puțin oncogeneza cu virusuri, deoarece acestea folosesc cu precădere receptorii de pe suprafața celulei victimă, ceea ce presupune alte itinerarii. b) Semnalizarea indusă de factorii extracelulari. În general, orice informație adusă din exteriorul celulei „prinsă“ de receptorul specific, trebuie să fie dusă printr-o serie de mecanisme ierarhizate în interior, la formațiuni specializate din citosol, sau chiar la aparatul genic din nucleu. Pe parcursul acestui drum mesajul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunitare etc. Oricum, toate aceste procese se bazează pe autoreglare cu feed-back negativ, garanția păstrării constantelor homeostazice. Reproducem în continuare o schemă imaginată de profesorul Noel G. Morgan, ce ilustrează dinamica receptării și transducției mesajului adus celulei de stimulii (liganzi) extracelulari (fig. 2-11). Așa cum se observă, în respectiva dinamică au putut fi deosebite trei tipuri de mesageri: primul este însuși inițiatorul (ligandul), care se leagă de porțiunea exterioară a receptorului transmembranar; cel de al doilea apare ca urmare a activării efectorului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
urmări transducția diferitelor semnale ce intervin, fie activator, fie inhibitor, asupra multiplicării celulare, detaliem în continuare două dintre acestea: a) semnalizarea Notch; b) semnalizarea indusă de factorii de creștere și c) semnalizarea indusă de unele molecule de adeziune ale matricei extracelulare. 2.2.5. semnalizarea notch Totul a pornit de la o privire foarte atentă și de la mirarea unui tânăr discipol al lui T. H. Morgan. Junele John S. Dexter, examinând în 1914 aripile unei musculițe de oțet, a observat că în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
De obicei, proteinele G aflate pe partea internă a membranei celulare sunt asociate pozițional cu domeniul intern, catalitic (DIC) al receptorilor. Datorită acestui contact strâns, proteinele G vor reacționa prompt, imediat ce stimulul (ligandul) a fost atras și cuplat de porțiunea extracelulară a receptorului. Reținând că atâta timp cât receptorii se află în repaus relativ, adică nu au cuplat vreun agonist (ligand) de tipul factorilor mitotici, de creștere, de întreținere, etc., ei sunt inactivi. Să urmărim, în continuare, evitând să intrăm în amănunte, suita
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în care fosforilarea și defosforilarea joacă un rol de seamă, îngreunează înțelegerea esențialului. Astfel, pentru subiectul pe care ni l-am propus, interesează doar semnalizările induse de factorii de creștere (TGFα, EGF), factorii de supraviețuire (IGF1), factorii Wnt, stimulii metricei extracelulare și, ca o contrapartidă a reglării, factorii letali (FasL, Tnf), inductori ai morții celulare programate (apoptozei). Căci, așa cum se va vedea în subcapitolul Apoptoza ca mecanism homeostazic, viața unor celule depinde de utilitatea lor într-o anumită unitate de timp
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei spre aparatul genic din nucleu. Mesajul este însă diferit, în funcție de starea celulei ca integrare în sistem. Dacă respectiva celulă a ratat adeziunea cu congenerele ori a fost desprinsă accidental din legătura morfofuncțională cu acestea, mesajul indus de stimuli matricei extracelulare este o condamnare la moarte prin apoptoză. In vivo, această condamnare este foarte importantă pentru homeostazie, deci pentru continuarea vieții. Se evită astfel colonizarea (citește metastazarea necanceroasă) a altor țesuturi cu „elemente rătăcitoare“ desprinse accidental din țesuturile agresate. Semnalul poate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare, în cazul în care toate cerințele homeostazice sunt îndeplinite (una din ele fiind stabilirea de conexiuni corecte cu congenerele). Încă de la început sunt de făcut cel puțin două precizări: a) liganzii care interacționează cu moleculele de adeziune aparținând matricei extracelulare sunt fie componenți ai celulelor învecinate, fie molecule ale aceleiași matrice. b) receptorii, de asemenea molecule de adeziune, deși transmembranari, nu au domeniu catalitic în citosol. l Întrebarea este: atunci cum reușesc ei să fie „buni conducători“ ai informației către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
l Răspunsul, relevat de cercetări de după 1998 este: semnalul își crează un drum către nucleu „prin derivă“, adică adoptând căile altor tipuri de transducție. Așa cum se observă în fig....., există cel puțin trei căi „împrumutate“ de stimulii porniți de la matricea extracelulară și receptați de integrine: a) atât cel care trece prin FAK src cât și cel care ajunge la proteina Ras, împrumută calea factorilor de creștere (TGFα și EGF) descrisă anterior și care ajunge la aparatul genic nuclear prin cascada informativă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
său este intact și corect asamblat înainte de a păși în faza S. Referitor la condițiile externe celulei (condițiile de ambient), precizăm că proliferarea celulară depinde în mod esențial de nutrienții disponibili și de moleculele de semnal specific provenite din mediul extracelular. Nutriția este importantă la toate celulele și determină dacă și în ce rată o celulă progresează prin ciclul celular. celulele cultivate in vitro intră deseori în repaus (ies din ciclul celular și intră în G0). Pe scară animală, starvarea induce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vadă cum reușește p53 să acționeze frenator la nivelul moleculei ADN și cu această ocazie a descoperit „intermediarul“, respectiv p.21. inhibitorii ciclului celular din familia ciP, de tipul p.21 sau p.27 sunt activați fie de molecule antiproliferative extracelulare cum este TGFβ, fie de proteine intracelulare precum p.53. l Proteinele din familia INK 4, respectiv p.15, p.16, p.18 și p.19, au o acțiune frenatoare limitată: ele nu pot inhiba decât kinazele cdk 4 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parte și ei dintre inițiatorii externi ai apoptozei. Au mai fost caracterizați ca factori inductori ai apoptozei retinoizii (derivații de vitamină A), unii dintre ei cu netă acțiune anticanceroasă, etanolul, toxinele bacteriene, unele oncogene (myc, REL), dieta prelungită, precum și matrixul extracelular. Matrixul extracelular este un factor de supraviețuire celulară de prim ordin. Celulele se atașează de matrix cu ajutorul integrinelor (molecule de adeziune prezente la suprafața celulară). Contactul intim dintre celule și matrix crește troficitatea acestora. Desprinderea de matrix crează condiții de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei dintre inițiatorii externi ai apoptozei. Au mai fost caracterizați ca factori inductori ai apoptozei retinoizii (derivații de vitamină A), unii dintre ei cu netă acțiune anticanceroasă, etanolul, toxinele bacteriene, unele oncogene (myc, REL), dieta prelungită, precum și matrixul extracelular. Matrixul extracelular este un factor de supraviețuire celulară de prim ordin. Celulele se atașează de matrix cu ajutorul integrinelor (molecule de adeziune prezente la suprafața celulară). Contactul intim dintre celule și matrix crește troficitatea acestora. Desprinderea de matrix crează condiții de apoptoză (se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tip enzimatic, care intervin direct în procese de inițiere, creștere, diferențiere și apoptoză celulară. Redăm în tabelul 5-2 câteva asemenea proteine. Câteva categorii de proteine codificate de protooncogene implicate în funcționalitatea celulei normale 1. Factori de creștere și citokine (proteine extracelulare). Activarea lor dincolo de limitele homeostazice induce proliferare celulară anarhică. Printre aceștia, PDGF (Platelet Derived Growth Factor), primul descoperit, cu rol în stimularea mai multor tipuri de celule, în special a fibroblastelor care participă la cicatrizarea diferitelor răniri (soluțiilor de continuitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ligant este exprimat și pe suprafața unor celule endoteliale. Moleculele de adeziune celulară (CAM) sunt receptori transmembranari compuși din trei domenii: unul intracelular care interacționează cu citoskeletonul, altul transmembranar propriu-zis, în fine, o porțiune aflată la suprafața membranei plasmatice (domeniul extracelular) care interacționează cu alte CAM-uri (realizând adeziunea cu celulele vecine, ori, în cazul nostru, cu CAM-ul exprimat de leucocitele migratoare). Grupul CAM, intens studiat după 1979 (R. Bracckenbury și colab., 1981) este format din câteva familii între care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
procaspazei 8, care devine astfel caspază 8 activă. C. la rândul ei, această caspază activează caspaza 3, executarea „în fapt“ a demolării celulei-țintă. Receptorii morții FasR (sinonim CD95 sau APO-1) sunt glicoproteine transmembranare care posedă trei porțiuni distincte: un domeniu extracelular ce conține 157 de aminoacizi, capătul acestuia fiind carboxiterminal; un domeniu transmembranar alcătuit din 17 aminoacizi și un domeniu intracitoplasmatic din 145 aminoacizi, al cărui capăt este aminoterminal (B. Hoang și colab., 1996). În continuare, mesajul morții este transmis de la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
patogeneza neoplaziilor nelegate de SIDA. Astfel, HIV-1 tat este o proteină virală nestructurală, esențială pentru replicare care joacă un puternic rol transactivator. S-a dovedit că respectiva proteină transacti vează mai multe gene celulare endogene, inclusiv citokine, proteine ale matricei extracelulare și protooncogene. Proteina tat a fost, de altfel, găsită în mediul extracelular al celulelor infectate cu HIV. Introducerea terapiei antiretrovirale foarte active (HAART) a adus schimbări semnificative în cadrul istoriei infecției cu HIV. În general, incidența sarcomului Kaposi și a NHL
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nestructurală, esențială pentru replicare care joacă un puternic rol transactivator. S-a dovedit că respectiva proteină transacti vează mai multe gene celulare endogene, inclusiv citokine, proteine ale matricei extracelulare și protooncogene. Proteina tat a fost, de altfel, găsită în mediul extracelular al celulelor infectate cu HIV. Introducerea terapiei antiretrovirale foarte active (HAART) a adus schimbări semnificative în cadrul istoriei infecției cu HIV. În general, incidența sarcomului Kaposi și a NHL a scăzut, în timp ce incidența limfomului Hodgkin și a cancerelor nedefinitorii pentru SIDA
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este clar că HTLV 1 se poate răspândi în populația de limfocite fără elibe rarea virionilor din celulele infectate. S-a sugerat că persistența infecției HTLV 1 poate să apară fără necesitatea de a produce virioni care să fie expulzați extracelular. În schimb, contactul celulă-celulă poate iniția polarizarea citoscheletului celulelor infectate la joncțiunea celulă-celulă. În contextul acestor evenimente de polarizare se pare că proteinele gag și genomul HTLV 1 împreună cu proteinele citoscheletale asigură transferul de proteine virale și acizi nucleici din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și H2 2O. Ficatul nu poate folosi toată cantitatea de acetil CoA formată, în schimb prin condensarea a două molecule de acetil CoA se ajunge la acidul acetilacetic, fenomen numit cetogeneză. Acidul acetilacetic, extrem de solubil în apă, trece în lichidul extracelular și în țesuturi. Tesuturile extrahepatice transformă acidul acetilacetic în acetil-CoA, prin oxidarea căreia rezultă CO , H O și energie. 2 2 Majoritatea lipoproteinelor se formează în ficat (VLDL). Hepatocitele sintetizează mari cantități de colesterol și fosfolipide. Tot în ficat are
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
de ATP în urma inhibării fosforilării oxidative mai determină și acumularea de ADP și adenozină (cu efect coronaro-dilatator ce permite creșterea aportului de oxigen), precum și acidifiere intracelulară prin NADH+, acizi grași liberi și lactat, care duce și la scăderea pH-ului extracelular. Acidifierea intracelulară și acțiunea detergentă a acizilor grași liberi sunt două din procesele ce duc la leziuni plasmalemale, cu pierdere de H+, K+, fosfat și chiar enzime. Alterarea contractilității în hipoxie este inițial determinată de modificări la nivel membranar, nu
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
hipoxie este inițial determinată de modificări la nivel membranar, nu de insuficiența ATP pentru mecanismul contractil. 12.3. Generarea ritmului sinusal și conducerea impulsurilor Cardiomiocitele prezintă un potențial electric de repaus, cu polaritate electrică negativă în compartimentul intracelular față de cel extracelular și cu o încărcare electrică corespunzătoare a fețelor membranei celulare, care se comportă ca un izolator electric. Ecuația Goldman stabilește cu precizie modul în care potențialul transmembranar, într-o arie membranară și la un moment dat, este strict determinat de
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
care se comportă ca un izolator electric. Ecuația Goldman stabilește cu precizie modul în care potențialul transmembranar, într-o arie membranară și la un moment dat, este strict determinat de valorile în acel moment pentru concentrațiile ionice locale intra și extracelular și pentru permeabilitatea zonei membranare respective pentru fiecare din ioni. Existența diverselor canale ionice voltaj dependente în sarcolemă permite producerea de potențiale de acțiune, cu caracteristici variate în diferitele tipuri de cardiomiocite. Potențialul de acțiune este prin definiție o depolarizare
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
cursul activității ciclice a miocardului în funcție de “geografia” zonelor în repaus, depolarizate, și în curs de repolarizare, conform propagării potențialului de acțiune. Aceasta înseamnă de fapt o distribuție neuniformă și în schimbare a sarcinilor electrice din volumul conductor reprezentat de spațiul extracelular miocardic. Ca urmare, acest fenomen poate fi caracterizat prin vectorul câmp electric respectiv, adică vectorul electric global al cordului, mai cunoscut sub denumirea de dipol cardiac (reprezentarea câmpului electric cardiac global cu centre de sarcină și linii de câmp). Dipolul
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
miozinei de situsuri active successive pe filamentul de actină. Astfel, scurtarea fibrelor miocardice (deci a mușchiului striat cardiac) este rezultatul scurtării sarcomerelor (~1 μm), cu menținerea constantă a lungimii benzilor A. Sursele de calciu activator pentru contracția miocardului sunt mediul extracelular (30%) și rezervele intracelulare (70%). Potențialul de acțiune induce creșterea calciului citosolic de la valorile sub-micromolare din repaus la ~10-5 M, prin două mecanisme: influx din exterior prin canale de tip L și eliberare din reticulul sarcoplasmic, indusă de însuși calciul
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]
-
există câștig sau pierdere netă de apă. Din această analiză rezultă faptul esențial că modificările rezistenței periferice nu afectează presiunea arterială pe termen lung, decât dacă sunt afectate funcția renală sau ingestia de apă. Supraîncarcarea hidrică a organismului crește volumul extracelular, inclusiv volemia, fapt ce duce la retur venos crescut, cu creșterea debitului cardiac și deci a presiunii arteriale (fig. 47). La această secvență cauzală se adaugă o buclă bazată pe creștere de rezistență periferică prin fenomen generalizat de autoreglare tisulară
Fiziologie umană: funcțiile vegetative by Ionela Lăcrămioara Serban, Walther Bild, Dragomir Nicolae Serban () [Corola-publishinghouse/Science/1306_a_2315]