3,055 matches
-
ca activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de transcriere. Domeniul de activare stimulează expresia genică după legarea la o anumită secvență dintr-un ADN heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a se lega la ADN, cu specificitate de secvență. Ea activează transcrierea genelor implicate în reglarea proliferării celulare. Proteinele mutante P53 sunt deficiente în activarea transcrierii acestor gene. Activitatea proteinei P53 normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mari ale proteinei P53. În celulele transformate cu o mutantă de SV40 care codifică o antigenă T termosensibilă, incubarea celulelor la temperatură nepermisivă determină reversia celulelor tumorigene la forma normală, concomitent cu pierderea proteinei P53. Astfel, s-a dedus că gena p53 codifică o proteină a cărei funcție de supresie tumorală este anulată de proteinele timpurii ale acestor oncodnavirusuri, fiind lăsată liberă calea transformării maligne a celulei gazdă, indusă de asemenea virusuri. Corelarea nivelului ridicat al proteinei P53 cu transformarea, în experiențele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinele timpurii ale acestor oncodnavirusuri, fiind lăsată liberă calea transformării maligne a celulei gazdă, indusă de asemenea virusuri. Corelarea nivelului ridicat al proteinei P53 cu transformarea, în experiențele inițiale, a fost argumentul care a condus la formularea ideii eronate că gena p53 este o protooncogenă. În experiențe de transgeneză, s-a constatat însă că supraexpresia genei p53, clonată, induce transformarea celulelor, ceea ce constituia un argument solid pentru încadrarea genei p53 în categoria oncogenelor celulare. Dar, studiile ulterioare au arătat că genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în mod evident tumorigeneza. Comportamentul particular al genei p53 și anume acela că în celulele tumorale este oncogenă a ridicat multe semne de întrebare asupra naturii sale. După izolarea genei p53 din celule normale, studiile de transgeneză au evidențiat că gena normală nu are capacitatea de a induce transformarea celulară, că este, de fapt, un supresor al proliferării celulare, adică are un efect diametral opus clonelor inițiale cADN, utilizate în experiențele de transgeneză și transformare celulară indusă printr-un asemenea demers
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inițiale cADN, utilizate în experiențele de transgeneză și transformare celulară indusă printr-un asemenea demers și care au condus la încadrarea eronată a genei p53 în categoria protooncogenelor, respectiv a oncogenelor celulare. Prin transferul unor vectori de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST). Tehnicile moderne de biologie moleculară au stabilit localizarea acestei gene în 17p13, într-una dintre cele mai comune regiuni de pierdere a heterozigozității (LOH
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timpuriu, cancere ale creierului, osteosarcoame, leucemii, precum și cancere de plămâni, pancreas și de cortex adrenal. Raportări similare au fost realizate concomitent de Lynch. Acest sindrom autozomal dominant a fost denumit sindromul Li - Fraumeni, având indicativul McKusick 114480. Șoarecii knockout pentru gena p53 se dezvoltă normal, dar fac tumori cu o rată înaltă. Mutațiile induse de benzopiren apar în pozițiile 175, 248 și 275 în celulele epiteliale bronchiale, aflate în cultură. Figura 20.1 prezintă proteina P53, mutațiile genei p53 și un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Mutațiile induse de benzopiren apar în pozițiile 175, 248 și 275 în celulele epiteliale bronchiale, aflate în cultură. Figura 20.1 prezintă proteina P53, mutațiile genei p53 și un model de funcționare a genei p53 (Passarge, 2000). În mod normal, gena p53 este inactivă. Ea devine activă și dirijează sinteza proteinei P53 în celulele lezate prin iradiere. Leziunile din ADN induc exprimarea genei p53 și blocarea ciclului celular în G1. Dacă repararea leziunilor din ADN este eficientă, este continuat ciclul celular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în G1. Dacă repararea leziunilor din ADN este eficientă, este continuat ciclul celular în S, G2 și M. Dacă leziunile nu sunt reparate, proteina P53 interferă cu factori declanșatori ai apoptozei. Celulele lezate de iradiere și care au mutații în gena p53 și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică asociat cu modificări numerice (aneuploidii) sau structurale (aberații cromozomale) se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au dovedit pentru prima dată că numeroase tumori umane se dezvoltă ca urmare a inactivării sau mutației genei supresoare de tumori p53. Mutațiile constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu-și poate exercita funcția sa supresoare de tumori. Singura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne, deoarece nu pot activa programul genetic al morții celulare - apoptoza. Gena p53 poate fi afectată de deleție, de mutație punctiformă sau de acțiunea unui inhibitor, așa cum este produsul genei mdm2 (care se leagă, de asemenea, și la proteina RB, inhibând-o) sau proteina E6 a virusului papilloma. Proteina P53 este un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
telangiectazia mutated), CHK 1 și CHK 2, ADN-PK (simbolul derivă de la protein kinază dependentă de ADN) etc. Proteina P53 are un rol esențial în păstrarea homeostaziei genetice și în stoparea transmiterii prin replicare, în descendență a leziunilor din ADN. Astfel, gena p53, prin produsul său - proteina P53 - funcționează ca un factor de protecție a integrității genomului celular. Dacă sistemele celulare reparatoare ale leziunilor din ADN funcționează prompt și eficient, nivelul cantitativ al P53 revine la normal, iar celula își reia procesul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normală P53 dirijează ireversibil spre apoptoză celula incapabilă să-și repare leziunile din ADN, activând genele morții celulare programate genetic, producătoare de caspaze - enzime cu acțiune hidrolitică concertantă, care asigură autoliza unei asemenea celule. Recent, a fost descoperită și o genă care dirijează sinteza unei proteine denumită survivin, reprezentând un inhibitor al apoptozei (IAP) și care este supraexprimată în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-a identificat mecanismul molecular din sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză gena p53 se deosebește principial de alte gene supresoare ale creșterii neoplazice. Dar, acest fapt nu diminuă rolul său esențial pentru viața celulei normale. Produsul de translație al genei p53 - proteina P53 - acționează discret și eficient ca factor de transcriere, având
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eficient ca factor de transcriere, având mai multe domenii de legare la ADN. Cercetări efectuate pe șoareci transgenici au evidențiat un astfel de situs de legare, la nivelul promotorului oncogenei murine mdm 2, implicată în geneza sarcoamelor murine, în care gena mdm2 suferă un proces de amplificare. Proteina P53 are situsuri de legare la promotorul genei creatininkinazei musculare, al genei gadd5, al genei waf 1 și al genelor ig. Ea poate acționa și ca inhibitor al replicării ADN, concluzie desprinsă din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează transcrierea genei mdm2, iar când proteina MDM2 atinge o anumită concentrație, ea reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină MDM2 care blochează activitatea genei p53, ceea ce determină proliferarea anarhică a celulelor aflate în plin proces de transformare malignă. Prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteină MDM2 care blochează activitatea genei p53, ceea ce determină proliferarea anarhică a celulelor aflate în plin proces de transformare malignă. Prin fosforilare, P53 formează tetrameri funcționali care stimulează transcrierea diferitelor gene cu rol reglator al ciclului celular printre care și gena waf 1. Produsul acesteia, desemnat Waf 1, Pic 1, Cip 1, iar mai recent, proteina P21, inhibă eficient unele kinaze care intervin în tranziția G1→ S (fig. 20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eficient unele kinaze care intervin în tranziția G1→ S (fig. 20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele asigură trecerea celulelor prin etapele ciclului celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
20.5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele asigură trecerea celulelor prin etapele ciclului celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]